INTRODUCCIÓN:

El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de las células B altamente curable. Se estima que aproximadamente el 90 % de los pacientes con enfermedad en estadio temprano y el 70 % de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado se curan con el tratamiento estándar de primera línea. Para los pacientes con enfermedad recurrente o refractaria después del tratamiento inicial, el estándar de tratamiento es la quimioterapia de rescate, seguida de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autólogo. Sin embargo, existe una proporción significativa de pacientes que recaen después del TCH autólogo o que no son candidatos a trasplante, quienes no solo tienen un pronóstico muy pobre, sino que también cuentan con opciones de tratamiento muy limitadas. Estas incluyen el uso del conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 brentuximab vedotin y el inhibidor del PD-1 (receptor de muerte programada) pembrolizumab (Mei and Chen 2018). En el contexto de EsSalud, los pacientes con LH recurrente/refractario después del TCH autólogo o no candidatos a trasplante son tratados con la mejor terapia de soporte con un abordaje multidisciplinario. Por lo tanto, para que una nueva alternativa de tratamiento sea aprobada en la institución para su uso en este grupo de pacientes, se requiere que esta demuestre ser una alternativa superior a la mejor terapia de soporte en términos de eficacia y seguridad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, el cual se acopla al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) de los linfocitos T. Las células neoplásicas del LHC pueden expresar proteínas (PD-L1 y PD-L2) que se unen al receptor PD-1 y regulan negativamente la respuesta inmunitaria de los linfocitos T. Pembrolizumab, al acoplarse al receptor PD-1, impide que las proteínas PD-L1 y PD-L2 de las células neoplásicas del LHC anulen la actividad de los linfocitos T, permitiendo así que estas células neoplásicas sean más vulnerables ante el reconocimiento y los ataques del sistema inmunitario.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab, con respecto a la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de tratamiento, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados.

RESULTADOS:

Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) sobre el manejo del linfoma de Hodgkin, las cuales fueron incluidas en el cuerpo de la evidencia de la presente evaluación. No se encontraron ensayos clínicos capaces de responder a la pregunta PICO planteada en la presente evaluación. Adicionalmente, se excluyeron tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) internacionales debido a que las recomendaciones de pembrolizumab no fueron realizadas para nuestra población de interés, esto es, pacientes que no han sido tratados previamente con brentuximab vedotin (BV), un medicamento que no se encuentra disponible en EsSalud. Aquí, es importante mencionar que BV ha sido previamente evaluado por el IETSI, no encontrándose evidencia sólida que sustente un beneficio con BV respecto a la mejor terapia de soporte. Debido a esto, el IETSI optó por no aprobar el uso de BV en la institución mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 030-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 060-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017.

CONCLUSIONES:

La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab respecto a la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante. Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN y la ESMO sobre el manejo del linfoma de Hodgkin, las cuales fueron incluidas en el cuerpo de la evidencia de la presente evaluación. No se encontraron ensayos clínicos capaces de responder a la pregunta PICO planteada en la presente evaluación. Adicionalmente, se excluyeron tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) internacionales debido a que las recomendaciones de pembrolizumab no fueron realizadas para nuestra población de interés, esto es, pacientes que no han sido tratados previamente con brentuximab vedotin (BV), un medicamento que no se encuentra disponible en EsSalud. Aquí, es importante mencionar que BV ha sido previamente evaluado por el IETSI, no encontrándose evidencia sólida que sustente un beneficio con BV respecto a la mejor terapia de soporte. Debido a esto, el IETSI optó por no aprobar el uso de BV en la institución mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 030-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 060-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Con respecto a las GPC, tanto la NCCN como la ESMO recomiendan el uso de pembrolizumab en pacientes con LHC recurrente después del TCH autólogo y el uso de BV post trasplante. Sin embargo, dado que EsSalud no se dispone de dicho medicamento, por lo tanto, esta recomendación no puede extrapolarse a nuestra población de interés. Además, se debe tener en cuenta que, en el estudio KEYNOTE-087, la cohorte de pacientes no tratada previamente con BV (nuestra población de interés), no representa la indicación de la etiqueta autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), lo cual es consistente con la ausencia de recomendaciones en esta población específica por parte de las GPC y las ETS identificadas en la presente evaluación. Por este motivo, pembrolizumab es aún un medicamento que requiere de estudios confirmatorios con diseños metodológicos adecuados que permitan determinar su eficacia clínica y seguridad respecto a la mejor terapia de soporte en nuestra población de interés. Respecto a la población de pacientes con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia después del TCH singénico, como es el caso del paciente que motivó el presente dictamen, no se encontró evidencia científica ni recomendaciones clínicas para esta población específica. no se identificaron estudios publicados o en progreso dirigidos a evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab respecto a la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante (no tratados previamente con brentuximab vedotin). Por lo tanto, no existe evidencia científica respecto al balance riesgo/beneficio de pembrolizumab en nuestra población de interés. Permanecen pendientes futuros ensayos clínicos que comparen directamente pembrolizumab con la mejor terapia de soporte, incluyendo la quimioterapia, para establecer si el primero constituye una alternativa más eficaz y segura que el segundo en nuestra población de interés, con lo que se podría diseñar estudios farmacoeconómicos que establezcan de manera más precisa su costo-efectividad, especialmente para contextos como el peruano. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con LHC ecurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante.