INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de teriflunomida 14 mg vía oral en comparación a interferón beta-1b para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR), quienes han presentado falla al tratamiento con interferón beta-1b presentando enfermedad activa. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central de etiología desconocida. La EM afecta generalmente a personas entre 20 a 50 años. En los países desarrollados es una de las principales causas de discapacidad en adultos jóvenes y afecta globalmente entre 2 - 2.5 millones de personas. En el Perú se estima una prevalencia menor a 5 personas por cada 100,000 habitantes. Hay varios tipos de EM, donde el más común es del tipo recurrente-remitente (EMRR) que representa aproximadamente el 85 % de los pacientes con EM.

OBJETIVO:

el objetivo del presente dictamen es evaluar la mejor evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad de teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica luego del uso de interferón beta-1b. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Teriflunomida es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias que inhibe selectivamente y reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHO-DH) requerida para la síntesis de novo de pirimidina. El mecanismo de acción por el cual teriflunomida ejecuta su efecto terapéutico en la EM no es totalmente comprendido, pero este efecto puede implicar una reducción en el número de linfocitos activados en el sistema nerviosos central.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar y evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de teriflunomida 14 mg, en comparación con el interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente que hayan presentado falla al interferón beta-1b. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente se revisaron las bases de datos de PubMed, Cochrane library, Scopus y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud como The Nacional Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y sociedades especializados en enfermedades neurológicas como la Sociedad Americana de Neurología (AAN), Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC), la National Multiple Sclerosis Society (NMSS), la MS International Federation (MSIF), la Sociedad Peruana de Neurología, la Asociación Hecho con amor y la Asociación Esclerosis Múltiple Perú.

RESULTADOS:

En la búsqueda de la evidencia hasta la fecha, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare teriflunomida con interferón beta-1b. Sin embargo, dado que la evidencia disponible ha mostrado que interferón beta-1a y 1b poseen eficacias similares en términos de tasa de recaídas y progresión de la discapacidad, para el presente dictamen se incluyó como evidencia indirecta el ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III denominado TENERE que analizó la seguridad y eficacia de teriflunomida 14 mg versus interferón beta-1a 44µg. Asimismo, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC). Ninguna de las GPC incluidas en el dictamen recomienda el uso de teriflunomida en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica luego del uso de interferón beta-1b. En este contexto clínico, todas recomiendan o sugieren un escalamiento 1 a DMT de segunda línea (grupo de medicamentos que no incluyen teriflunomida).

CONCLUSIONES:

Esta evaluación de tecnología sanitaria evaluó la mejor evidencia científica publicada a la fecha en relación al uso de teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica a interferón beta-1b. Al final de la búsqueda de evidencia no se identificó alguna evidencia directa que compare teriflunomida con interferón beta-1b. Tomando como premisa que interferón beta-1a y 1b poseen eficacias similares en desenlaces de relevancia considerados en la pregunta PICO del dictamen como reducción de tasa de recaídas y disminución de progresión de la discapacidad, para fines del presente dictamen se consideraron estudios que compararon teriflunomida con interferón beta-1a como evidencia indirecta para la comparación entre teriflunomida e interferón beta- 1b. De esta forma se identificó como principal evidencia que ayuda a responder a la pregunta PICO al estudio TENERE, un ECA de fase III que comparó la eficacia y seguridad entre teriflunomida e interferón beta-1a. Se debe resaltar que TENERE incluyó una baja proporción de pacientes previamente tratados con interferón beta-1b (menor de 10 % en cada brazo de tratamiento), por tanto, la población de la pregunta PICO se vio sub-representada en el estudio. Los principales hallazgos de TENERE muestran que teriflunomida 14 mg e interferón beta-1a no tuvieron diferencias significativas en la seguridad en función a la presentación de eventos adversos serios o en la eficacia en términos de los desenlaces tiempo a falla de tratamiento o tasa anualizada de recaída. Por otro lado, este estudio no evaluó la progresión de discapacidad ni la calidad de vida, desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. Es de notar que el estudio TENERE tuvo importantes limitaciones metodológicas como su diseño de etiqueta abierta, mediante el cual tanto los investigadores como los participantes conocen el grupo de tratamiento asignado, y el desbalance en la proporción de participantes previamente tratados con DMT, que fue significativamente mayor para el grupo de interferón beta (24.0 % vs 11.7 %; p=0.018). Este desbalance podría estar subestimando los resultados obtenidos para interferón beta-1a, ya que los pacientes con un mayor número de tratamientos previos podrían estar asociados con una menor respuesta terapéutica. Además, considerando que menos del 10 % de los pacientes en la población de estudio del ensayo habían sido tratados previamente con interferón beta-1b, se debe tener cautela a la hora de generalizar los resultados obtenidos a dicha subpoblación. Todo ello crea incertidumbre sobre si realmente teriflunomida es una alternativa con similar eficacia a interferón beta-1a en pacientes con EMRR. La incertidumbre es aún mayor para la comparación establecida en la pregunta PICO del presente dictamen pues no se cuenta con evidencia directa que permita conocer si existen beneficios con teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes que han fallado previamente al tratamiento con interferón beta-1b. Asimismo, nuestras conclusiones son consistentes con las recomendaciones de las GPC que no incluyen el uso de teriflunomida en los casos de respuesta subóptima a interferón beta-1b, ya que recomiendan el uso de un DMT de segunda línea y no el cambio por otro DMT también considerado como primea línea de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad activa que presentan falla a tratamiento con interferón beta-1b.