INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso, caracterizada por episodios de disfunción neurológica, siendo variable el grado de recuperación. En general, la esperanza de vida de los pacientes con EM es menor que la de la población general en unos siete a 14 años. Existen diferentes formas de presentación de la enfermedad, siendo la EM con recaída-remisión (EMRR) la más frecuente de todos los tipos (85 % de pacientes con EM debutan con esta presentación). Dentro de los pacientes con EMRR, existe un subgrupo de pacientes con enfermedad severa de rápida evolución (EMRRSRE). Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la EMRRSRE es definida por la presencia de EM en pacientes con EMRR con dos o más brotes discapacitantes en un año, y con una o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética (RM) craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior. La definición de EMRRSRE no figura en las clasificaciones sobre EM revisadas ni en las guías de práctica clínica sobre la enfermedad. Este fenotipo de la EMRR (EMRRSRE) podría requerir de un abordaje terapéutico diferente para la prevención de la progresión del daño neurológico en el curso de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Fingolimod (Gilenya®, Novartis) es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato, que, al ser metabolizado, da lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. El metabolito en mención se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato de los linfocitos, atraviesa la barrera hematoencefálica y se une al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central. Su función como antagonista funcional del receptor S1P es bloquear la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, lo que produce una redistribución de los linfocitos sin disminución en su número. Este efecto resultaría en una reducción de la infiltración de células linfocíticas patógenas (incluyendo células proinflamatorias Th17) al SNC que producirían de otra forma inflamación y lesión del tejido nervioso.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, comparado con interferón beta-1b, en pacientes adultos con EM recurrente remitente muy activa, de evolución rápida sin tratamiento previo.

RESULTADOS:

En la búsqueda de la evidencia hasta mayo de 2019, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare fingolimod con interferón beta-1b en la población de interés. Sin embargo, se logró identificar cinco documentos dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la American Academy of Neurology (AAN) y European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis, European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN); dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) y Scottish Medicines Consortium (SMC); y un único ensayo clínico aleatorizado (ECA) denominado TRANSFORMS que sirvieron como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés, puesto que no incluye de manera precisa a la población ni al comprador de interés. Así este ensayo incluye pacientes con EMRR, pero no específicamente pacientes con EMRRSRE y usa como comparador interferón beta-1a, en vez del interferón beta-1b. No obstante, la evidencia disponible (según el Dictamen preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 023-SDEPFyOTS-DETS-lETSl-2017) sugiere que interferón beta-1a sería útil para retrasar la progresión de la EMRR. Así, el ensayo TRANFORMS evaluó la eficacia y seguridad de fingolimod en comparación con interferón beta-1a en pacientes con EMRR. Este ensayo incluyó a una subpoblación de pacientes con EMRRSRE los cuales fueron evaluados en un análisis post hoc publicado por los autores del ensayo TRANSFORMS. No obstante, hay que tener cautela en la interpretación de los resultados obtenidos en el mencionado ensayo ya que este no fue diseñado para evaluar el uso de fingolimod en la población de interés (EMRRSRE) ni empleó el comparador de interés (interferón beta-1b). Por último, este ECA ha sido utilizado de igual forma como parte de la evidencia de las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen.

CONCLUSIONES:

En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo.  Las GPC de AAN y ECTRIMS/EAN no brindan recomendaciones específicas para la terapia de pacientes con EMRRSRE, siendo que ambos documentos señalan a interferón beta-1b y fingolimod como terapias modificadoras de la enfermedad útiles en pacientes con EMRR (es decir para una población más grande que la de interés). Ambas GPC utilizaron al estudio TRANSFORMS como evidencia. Sobre las ETS de SMC y AWMSG, ambas agencias recomiendan el empleo de fingolimod para pacientes con EMRRSRE. Las agencias reportan que no existieron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recaída anual ni un mejor perfil de seguridad, en cuanto a eventos adversos serios, del fingolimod comparados con los de interferón beta-1a para pacientes con EMRRSRE, con base en un análisis post hoc de tres ECAs. FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. No obstante, la aprobación de uso de fingolimod dada por ambas agencias se condicionó a que los pacientes tengan acceso a un esquema de medicamentos que hagan costo efectivo su empleo. Este escenario no sería compatible con el sistema sanitario de EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. El estudio TRANSFORMS representa la mejor evidencia actualmente disponible para responder a la pregunta PICO establecida en el dictamen. Este es un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar la eficacia y seguridad de fingolimod con la del interferón beta-1a. El estudio TRANSFORMS se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (EMRRSRE) sino en una población más grande (EMRR). Adicionalmente, si bien el estudio no emplea el comparador de interés (interferón beta-1b), algunos reportes encuentran que las tecnologías interferón beta-1a e interferón beta-1b serían comparables en su eficacia y seguridad en pacientes con EMRR, por lo que los resultados obtenidos en TRANSFORMS pueden tener utilidad para fines del presente dictamen. Por otro lado, cabe señalar que un análisis post hoc del estudio incluyó resultados para pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo. Si bien el estudio TRANSFORMS presentó como resultados una menor tasa de recaída anualizada en el grupo de fingolimod 0.5 mg para población con EMRR, para la población específica de interés (EMRRSRE) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el análisis post hoc del estudio. Además, en el estudio TRANSFORMS se encontraron resultados inconsistentes en cuanto a los puntajes de discapacidad. Si bien se observó una mejora en el puntaje de la escala MSFC esta no se reflejó en los resultados con la EDSS. No obstante, a pesar de existir diferencias estadísticamente significativas con la escala MSFC, en el estudio no se estableció una mínima diferencia clínicamente relevante, lo que limita su interpretación. Adicionalmente, se observó una mayor tasa de eventos adversos serios y discontinuación debido a eventos adversos serios en el grupo de fingolimod, lo que indica que existe una mayor probabilidad de presentar eventos que comprometan la vida de los pacientes en este grupo respecto a los pacientes en terapia con interferón. El estudio no reportó resultados sobre calidad de vida. Entre las principales limitaciones del estudio se encuentran el corto seguimiento del estudio (12 meses), lo que genera incertidumbre sobre los resultados para la tasa de recaídas anualizada, y el no establecer puntos de corte para establecer la mínima diferencia clínicamente relevante para las escalas de discapacidad. De este modo, con la evidencia disponible, no es posible determinar el balance riesgo beneficio del empleo de fingolimod en comparación con interferón beta 1-b en la población de interés (pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo), más aún, fingolimod tendría un peor perfil de seguridad por eventos adversos serios en comparación con interferón. Cabe señalar que para la población general de pacientes con EMRR, las GPC recomiendan el uso de interferón beta-1a e interferón beta-1b, productos farmacéuticos actualmente disponibles en la institución. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida.