INTRODUCCIÓN:

El presente informe expone la evaluación del uso de hemina humana para el tratamiento de la crisis aguda de porfiria aguda intermitente. La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad metabólica hereditaria causada por la deficiencia de la tercera enzima de la síntesis del grupo Hem (porfobilinógeno deaminasa) y que conlleva a la acumulación de los precursores ácido δ-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG). Los pacientes afectados sufren de crisis agudas (ataques) caracterizados por una combinación de dolor abdominal, alteraciones mentales leves y disfunción autonómica, que algunas veces puede complicarse con neuropatía periférica y encefalopatía severa.

OBJETIVO:

El objetivo del presente dictamen es la evaluación de la mejor evidencia disponible acerca de la hemina humana en el tratamiento de las crisis agudas de PAI, en términos de disminución de secuelas neurológicas, calidad de vida y reducción de las crisis. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS La hemina humana se aísla y purifica de un concentrado de glóbulos rojos humanos. El mecanismo de acción postulado es la disminución de la síntesis de precursores de porfirina vía retroalimentación negativa.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de hemina humana para el tratamiento de la crisis aguda de de porfiria aguda intermitente. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-MEDLINE) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC) y la Haute Autorite de Sante (HAS). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

El uso de hemina humana en ataques de PAI fue evaluado en un solo ensayo aleatorizado pequeño. Se compararon los datos pareados de nueve pacientes que usaron hemina humana o placebo en diferentes episodios de ataques de PAI. Aunque se observó una mayor diferencia en la disminución de ALA y PBG en orina cuando el paciente usó hemina humana, esto no se reflejó en mayor mejora del alivio del dolor, en menor requerimiento de analgésicos o en menor estancia hospitalaria, respecto al placebo. Este estudio fue criticado porque la administración de hemina humana no fue inmediatamente al ingreso hospitalario del paciente (se administró al tercer día de hospitalización). Por ello, se ha incluido en la evaluación de este dictamen estudios en los que se administró hemina humana al ingreso del paciente, aunque no fueron controlados. La primera serie incluyó a 51 casos de ataques agudos de PAI de los pacientes que recibieron hemina humana después de un promedio de 1.6 días de ser hospitalizados. Este reporte, concluye que el dolor y los niveles urinarios de ALA y PBG disminuyeron. Sin embargo, no se describe el método ni la escala con la que se midió el dolor, ni tampoco se ha descrito la naturaleza de los analgésicos, sus dosis y/o equivalencias, que permitan estimar el cambio producido con la intervención. Además, los niveles de precursores de porfirinas no fueron medidos de manera uniforme con la misma escala y los autores no reportaron estos valores para un mismo punto temporal, sino el valor más bajo durante el tratamiento. Estas limitaciones metodológicas impiden la interpretación de los datos. Así, el estudio más reciente respecto a hemina humana fue una descripción de los registros, pero este estudio no fue diseñado para medir la eficacia de hemina humana.

CONCLUSIONES:

La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad metabólica hereditaria causada por la deficiencia de la tercera enzima de la síntesis del grupo Hem (porfobilinógeno deaminasa). La hemina humana fue aprobada por las agencias reguladoras de medicamentos bajo la denominación de medicamentos para enfermedades huérfanas, y aunque su aprobación se remonta a más de tres décadas atrás, no se ha podido identificar una evaluación sobre su eficacia y seguridad en los sitios web correspondientes. El ECA de Harrick et al., 1989 comparó datos pareados de nueve pacientes que usaron hemina humana o placebo en diferentes episodios de ataques de PAI. En este estudio se utilizó una escala categórica para puntuar el dolor (de 0 a 5) y se midió el uso de analgésicos. Aunque, se observó una mayor diferencia en la disminución de ALA y PBG en orina cuando el paciente uso hemina, esto no se reflejó en una mayor mejora del alivio del dolor, en menor requerimiento de analgésicos o en menor estancia hospitalaria. Respecto a los datos de seguridad, los escasos estudios han descrito muy escuetamente los eventos adversos observados y por un breve periodo. A pesar de ello, se han reportado EA serios de daño vascular con el uso de hemina humana, que incluyen flebitis y trombosis venosa. En un estudio, se reportaron de manera incompleta eventos adversos serios que incluyeron flebitis severa, bacteriemia severa y el otro caso no fue descrito. Además, en ninguno de estos estudios se ha reportado el daño renal reversible al que hizo referencia la carta de advertencia de la FDA. Por tanto, la información disponible del uso de hemina humana es incompleta e insuficiente respecto a eventos adversos serios, que no permite saber cuál es el perfil de seguridad de hemina humana. Hasta el momento, el uso de hemina humana se basa en reportes de series de casos. La mayoría de ellos recogieron información de manera retrospectiva y sin uso estandarizado de escalas de medición del dolor, que mostraran cambios respecto al basal en el dolor y los niveles. Además, no existe evidencia acerca de si hemina humana reduce las secuelas neurológicas asociadas con la acumulación de precursores de porfirinas, o si mejora la calidad de vida de los pacientes o reduce la mortalidad. Actualmente se desconoce cuál es el beneficio de agregar hemina humana al tratamiento habitual de las crisis agudas de PAI. Ya que ningún estudio ha establecido la eficacia clínica de hemina humana durante la crisis aguda de PAI. El único cambio observado fue en la disminución del dolor, para el cual se usó analgésicos opioides según requerimiento individualizado. Además, no se observó ningún efecto en las secuelas neurológicas u otros desenlaces clínicos relevantes como la calidad de vida o mortalidad. Por otro lado, con la poca información disponible y en corto tiempo de observación, el uso de hemina se asoció con riesgo de producir eventos adversos serios vasculares. Por tanto, es poco claro el balance riesgo beneficio que pueda ofrecer este medicamento. Ante un desfavorable balance riesgo-beneficio, el alto costo de este medicamento no justifica su incierto beneficio potencial, por lo que su implementación no se presenta con un perfil de costo-oportunidad favorable. Así, con los datos de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que aún se encuentra en fase de reclutamiento, se podrá saber si el uso de hemina mejora los desenlaces clínicos y si existe una correlación con los cambios bioquímicos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de hemina humana para el tratamiento de los ataques de porfiria aguda intermitente.