INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia. El tratamiento estándar en el manejo de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con varias recaídas es el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), utilizado como terapia de consolidación una vez que el paciente se encuentra en remisión. En la actualidad, EsSalud cuenta con clofarabina como tratamiento que lleva a los pacientes a remisión de manera que puedan ser trasplantados. El uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud de clofarabina para el tratamiento de pacientes con LLA (de linfocitos T [T-LLA] y de linfocitos B [B-LLA]) que han recaído luego de dos líneas de quimioterapia fue aprobado en el 2016 mediante el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 001-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 y se encuentra vigente a la fecha. Sin embargo, los especialistas de la institución sostienen que, de acuerdo a su experiencia desde la aprobación de clofarabina hace más de dos años, si bien ésta muestra tasas de respuesta moderadas en pacientes con inmunofenotipo B (i.e., B-LLA), esto no se ha logrado en pacientes con inmunofenotipo T (i.e., T-LLA), y que por lo tanto se requiere de otra alternativa terapéutica en este subgrupo especifico de pacientes. Además, afirman que los pacientes no remitirán espontáneamente y que la sobrevida general es de alrededor de tres meses con tratamiento paliativo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Nelarabina (2-amino-9ß-D-arabinosyl-6-methoxy-9H-guanina), de nombre comercial ARRANON®, es un análogo de purina de cuarta generación. Este es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G sintetizado (9-ß-D-arabinofuranosylguanina). Este profármaco es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y una vez dentro de la célula es fosforilado por la desoxiguanosina quinasa y la desoxicitidina quinasa a su metabolito 5´-monofosfato. Dicho metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato ara-GTP. Ara-GTP se acumula en los blastos leucémicos lo que lleva a la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucleico (ADN), conduciendo a la inhibición de su síntesis. La inhibición de la síntesis de ADN lleva a la muerte de los blastos leucémicos. Es este el mecanismo a través del cual nelarabina podría tener un impacto sobre la proliferación de células cancerosas en pacientes con LLA.

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIPdatabase y el sitio web ww.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); así como en organizaciones especializadas en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO).

RESULTADOS:

Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de células T recurrente o refractario a dos líneas de quimioterapia. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). A la fecha, la evidencia disponible relacionada al tratamiento con nelarabina de pacientes pediátricos con T-LLA es muy escasa, y no se ha publicado ningún estudio de la eficacia comparativa entre nelarabina y clofarabina. Con ello, la evidencia identificada en la presente búsqueda sistemática e incluida en el presente dictamen corresponde principalmente a un ensayo de fase IV no controlado del uso de nelarabina, una guía de práctica clínica (GPC) y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS). Adicionalmente, en ausencia de estudios comparativos, y frente a la preocupación de los especialistas de una eficacia diferenciada de clofarabina entre inmunofenotipos, se llevó a cabo una búsqueda de la evidencia del uso de clofarabina en la población de pacientes con T-LLA específicamente, con la finalidad de evaluar si se trata de una alternativa factible para dicha subpoblación. De ella se obtuvo únicamente un ensayo de fase II de un solo brazo que explora la respuesta diferenciada al tratamiento con clofarabina/ciclofosfamida/etopósido entre pacientes pediátricos con B-LLA y T-LLA con dos o más recaídas.

CONCLUSIONES:

La evidencia identificada a la fecha no permite establecer la eficacia comparativa entre nelarabina y clofarabina. A pesar de que la evidencia que apoya el uso de nelarabina en pacientes con T-LLA es escasa y de baja calidad, y la comparación con clofarabina es descriptiva e indirecta, la baja tasa de respuesta y la tasa nula de supervivencia al año observada en la población con T-LLA tras el uso de clofarabina sugieren que este no sería una alternativa de tratamiento factible para dicho inmunofenotipo y, por lo tanto, nos encontraríamos en un escenario de vacío terapéutico. Además, considerando que, de acuerdo a los especialistas de la institución y la historia natural de la enfermedad, los pacientes no remitirán espontáneamente, se tiene entonces que nelarabina podría ofrecer una tasa de respuesta de alrededor de 40 %. el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), aprueba el uso fuera del petitorio de nelarabina en el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T con recaída o refractariedad a dos líneas de quimioterapia. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación.