INTRODUCCIÓN:

La familia del virus del papiloma humano (VPH) incluye a más de 150 serotipos, los cuales, según su potencial oncogénico, pueden ser de alto o bajo riesgo. Los serotipos de VPH de alto riesgo están relacionados a cánceres o lesiones precancerosas de alto grado en el cérvix uterino, vagina, vulva y el ano (e. g. serotipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58). Mientras que los de bajo riesgo están relacionados a lesiones benignas tales como condilomas anogenitales (e. g. serotipos 6,11). En Europa, los serotipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 están asociados a cerca del 89 % de casos de cáncer de cérvix, vulva y vagina en mujeres; mientras que los serotipos 6 y 11 a cerca del 90 % de los casos de condilomas anogenitales en varones y mujeres. En el Perú se desconoce la distribución epidemiológica de los serotipos de VPH asociados a las enfermedades mencionadas. Desde el 2007 se han venido comercializando vacunas contra el VPH, y la última en ser aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) ha sido la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH. Dicha vacuna contiene proteína L1 de la cápside de los serotipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58, obtenida a través de tecnología recombinante. Se conoce que, tras la vacunación con la vacuna recombinante nonavalente, se generan anticuerpos (i. e. inmunogenicidad), contra los nueve serotipos de VPH mencionados.

OBJETIVO:

el objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH en pacientes de ambos sexos, de nueve a 26 años, seropositivos para el VIH, para la prevención del cáncer anal y cervical, y condilomas anogenitales. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS La vacuna nonavalente, comercializada como Gardasil 9 por Merck Sharp & Dohme, es una vacuna recombinante no infecciosa preparada a partir de partículas purificadas de la cápside mayor L1 de los VPH de serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58, por lo que generaría inmunogenicidad contra estos serotipos. Las proteínas L1 se producen por fermentaciones separadas usando Saccharomyces cerevisiae recombinantes. El proceso consiste en el crecimiento de las levaduras modificadas en medios especiales, y la consiguiente liberación de las partículas, las cuales son purificadas por métodos físicos y químicos. Las partículas L1 son luego adsorbidas en adyuvante de aluminio (sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo), las cuales son combinadas con un buffer y esterilizadas para formar la suspensión líquida de la vacuna (FDA 2018; EMA 2015) .

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la vacuna nonavalente contra el VPH en los pacientes seropositivos para el VIH de nueve a 26 años para prevenir los cánceres anal y cervical, y los condilomas anogenitales. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, LILACS, TRIP y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en vacunas, tales como la OMS, y la ACIP del Centers for Disease Control and Prevention (CDC), y el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP). Asimismo, para disminuir el sesgo de publicación, se buscaron en la página web www.clinicaltrials.gov ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados, acerca de la tecnología evaluada.

RESULTADOS:

Luego de una búsqueda sistemática de la literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Center for Disease Control and Prevention (CDC). No se encontró ninguna revisión sistemática, evaluación de tecnología sanitaria o ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III que haya evaluado la eficacia clínica y la seguridad la vacuna recombinante nonavalente en pacientes seropositivos para el VIH. Sin embargo, se incluyó el estudio pivotal (Joura et al., 2015) de la vacuna recombinante nonavalente como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés del presente dictamen, el cual comparó ésta con la vacuna recombinante tetravalente en mujeres de 16 a 26 años sin VIH.

CONCLUSIONES:

El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible a la actualidad en relación a la eficacia y seguridad de la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH en pacientes de ambos sexos, de nueve a 26 años, seropositivos para el VIH, para prevenir el cáncer cervical, anal, y condilomas anogenitales. Las dos GPC recomiendan la vacuna recombinante nonavalente (vacuna contra los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58) para la prevención de cánceres y lesiones de alto grado de vulva, vagina, cérvix y ano, así como condilomas anogenitales, en pacientes de ambos sexos seropositivos para el VIH, con un esquema de tres dosis. Además, luego de evaluar los EA, las GPC indican que la vacuna recombinante nonavalente es segura en los pacientes seropositivos para el VIH. También son recomendadas las vacunas tetravalente y bivalente. Ambas GPC resaltan el hecho que, a la fecha, no se han llevado a cabo estudios de la vacuna nonavalente en pacientes seropositivos para el VIH. Sin embargo, basan sus recomendaciones en el estudio pivotal de la vacuna nonavalente realizado en mujeres de 16 a 26 años, y en estudios de inmunogenicidad puente. Para efectos de este dictamen, los estudios de inmunogenicidad puente se consideraron estudios exploratorios, que sirven para generar hipótesis. Esto debido a que, a la fecha no se establecido la dirección y magnitud del correlato entre la respuesta inmunológica con la eficacia clínica de las vacunas contra el VPH. Además, se desconoce si es factible extrapolar los resultados de los estudios de eficacia de la población sin VIH a los pacientes con VIH, dada las diferencias en el grado de exposición previa a los serotipos de VPH (alto grado de coinfección entre VIH y VPH) y/o las diferencias clínicas (presencia de algún grado de inmunosupresión, uso crónico de medicamentos), lo que podría afectar la respuesta ante las vacunas. En cuanto al estudio pivotal de la vacuna nonavalente, este es un ECA fase III multicéntrico doble ciego que comparó la eficacia y la inmunogenicidad de las vacunas recombinantes nonavalente con la tetravalente en mujeres de 16 a 26 años sin VIH. Los resultados mostraron una similar incidencia de lesiones de alto grado de vulva, vagina y cérvix asociados a los serotipos comunes y no comunes en ambos grupos de intervención, luego de 54 meses de seguimiento. Sin embargo, la extrapolación de estos resultados a nuestra población de interés, que son pacientes seropositivos para el VIH, de ambos sexos, de nueve a 26 años, es cuestionable, ya que este grupo de riesgo tiene características particulares que difieren de la población de mujeres sin VIH. Sumado a ello, este estudio no evaluó la eficacia clínica de la vacuna recombinante nonavalente respecto al comparador establecido en la pregunta PICO. Asimismo, los desenlaces evaluados no son representativos de los desenlaces de interés del presente dictamen. En consecuencia, los resultados del estudio pivotal no permiten identificar un beneficio clínico con la vacuna recombinante nonavalente en nuestra población de interés. Además, los resultados de seguridad del estudio pivotal aumentan la incertidumbre respecto al balance riesgo beneficio de la tecnología evaluada, siendo que se observaron una mayor cantidad de EA serios (i.e., que ponen en riesgo la vida de los pacientes) en el grupo asignado a la vacuna nonavalente frente al grupo asignado a la vacuna tetravalente. Finalmente, la vacuna recombinante nonavalente es una intervención sanitaria que, de ser aprobada, tendría un importante impacto presupuestario en el contexto de EsSalud, por lo que su alto costo tendría que traducirse en un claro beneficio clínico para la población propuesta. Sin embargo, ante la ausencia de claridad con respecto al balance riesgo beneficio de su uso en la población de interés, no es posible asumir que esta tenga un perfil de costo-oportunidad favorable para la institución. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de la vacuna recombinante nonavalente contra el VPH en los pacientes de ambos sexos, de nueve a 26 años, seropositivos para el VIH, para la prevención de cáncer anal y cervical, y condilomas anogenitales.