Los objetivos del presente proyecto son:

evaluar la posibilidad que los efectos anticolestásicos de silimarina estén mediados, al menos en parte, por su capacidad para prevenir la internalización de transportadores canaliculares de relevancia funcional en la formación de la bilis, como la bomba exportadora de sales biliares Bsep, responsable del transporte canalicular de las sales biliares; y explorar la posibilidad que parte de los efectos anticolestásicos de silimarina estén mediados por segundos mensajeros, en particular el AMPc, así como indagar las posibles vías de señalización intracelular (cascada debajo de AMPc) involucradas. Se utilizaron ratas Wistar macho adultas con peso comprendido entre 300-350 g. Los animales fueron mantenidos con una dieta estándar y agua ad libitum, bajo un ciclo constante de 12 hs. de luz/12 hs. de oscuridad. Los protocolos de trabajo fueron conducidos de acuerdo a los criterios de la "Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio" publicado por lo Institutos Nacionales de Salud de E.E.U.U. Se desprende que la inhibición de PI3K con WM es capaz de prevenir el efecto colestásico de E217G. Este hallazgo parece contradecir los estudios previos que muestran que PI3K tendría participación en la inserción y activación de transportadores mediada por AMPc (31) y sales biliares como taurocolato (29) y tauroursodesoxicolato (30), mediando así efectos conducentes a estimular la secreción biliar. Sin embargo, un estudio reciente (32) demostró que la sal biliar TLC media sus efectos colestásicos por un mecanismo dependiente de la activación de PI3K. En este trabajo se sugirió que, ya que WM inhibe diferentes clases y subclases de PI3K, estas diferentes subclases de PI3K podrían mediar en forma selectiva efectos anticolestásicos/coleréticos, o, alternativamente, efectos procolestásicos. Así, nuestros resultados preliminares sugieren que E217G, quien comparte con TLC mecanismos de colestasis, tales como la capacidad para producir internalización endocítica de transportadores canaliculares (8;9), también requeriría de la activación de PI3K para producir al menos alguno de sus efectos colestásicos