INTRODUCCIÓN El desarrollo de varias vacunas contra COVID-19 demostró su eficacia para reducir los malos resultados clínicos, incluida la muerte, con una eficacia superior al 90 % para evitar la hospitalización. OBJETIVOS Analizar si la vacuna contra COVID-19 reduce la mortalidad en pacientes con enfermedad COVID-19 moderada o grave que requieren oxigenoterapia. MÉTODOS Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo, con datos de 148 hospitales tanto de España (111) como de Argentina (37). Se evaluó a pacientes hospitalizados por COVID-19 mayores de 18 años con requerimientos de oxígeno. La protección de la vacuna frente a la muerte se evaluó mediante regresión logística multivariable y propensity score matching. También se realizó un análisis de subgrupos según el tipo de vacuna. El modelo ajustado se utilizó para determinar el Riesgo Atribuible Poblacional. RESULTADOS Entre enero de 2020 y mayo de 2022, se evaluó a 21 479 pacientes hospitalizados por COVID-19 con necesidades de oxígeno. De ellos, 338 pacientes (1,5 %) recibieron una dosis única de la vacuna contra COVID-19 y 379 (1,8 %) fueron vacunados en su totalidad. En los pacientes vacunados, la mortalidad fue del 20,9 % (IC95% 17,9-24 %), frente al 19,5 % (IC95% 19-20 %) en los pacientes no vacunados, lo que dio lugar a una Odds Ratio (OR) bruta de 1,07 (IC95% 0,89-1,29; p=0,41). Sin embargo, tras considerar las múltiples comorbilidades en el grupo vacunado, la OR ajustada fue de 0,73 (IC95% 0,56-0,95; p=0,02) con una reducción del Riesgo Atribuible a la Población del 4,3% (IC95% 1-5 %). La mayor reducción del riesgo de mortalidad se produjo con el ARNm BNT162b2 (Pfizer) (OR de 0,37 [IC95% 0,23-0,59; p<0,01]), ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) (OR de 0,42 [IC95% 0.20-0,86; p=0,02]) y mRNA-1273 (Moderna) (OR de 0,68 [IC95% 0,41-1,12; p=0,13]), y menor con Gam-COVID-Vac (Sputnik) (OR de 0,93 [IC95% 0,6-1,45; p=0,76]). DISCUSIÓN Las vacunas contra COVID-19 reducen significativamente la probabilidad de muerte en pacientes que padecen una enfermedad moderada o grave (oxigenoterapia).