INTRODUCCIÓN El nifurtimox (NF) y el benznidazol (BZ) se emplean para el tratamiento (TTO) de Trypanosoma cruzi y provocan una caída de la carga parasitaria, que prevendría el desarrollo y/o progresión de la enfermedad. Es importante identificar estrategias que aseguren el acceso temprano al diagnóstico y al TTO, así como una logística para el manejo de efectos adversos (EA). OBJETIVOS Comparar el manejo del TTO con BZ y NF en poblaciones rurales vulnerables. MÉTODOS Se realizó el TTO con BZ a 90 residentes de un área rural de Pampa del Indio en 2010. En 2013, se inició el TTO con NF a 37 pacientes. Las actividades de diagnóstico y TTO fueron planificadas participativamente con la comunidad. Se compararon planificaciones y resultados del TTO (tipo y manejo de EA, adherencia, porcentaje de culminación) entre ambas áreas. La eficacia del TTO se evaluó mediante marcadores moleculares (PCR cuali y cuantitativa). Resultados Completaron el TTO el 85% y el 92% de los pacientes tratados con BZ y NF, respectivamente. El exantema fue el EA más frecuente (28/34) al realizar TTO con BZ, mientras que las cefaleas lo fueron en el TTO con NF (12/20). El tiempo medio de aparición de EA fue de 12 días (BZ) y 11 días (NF). Los pacientes con EA no modificaron el TTO (BZ 53%; NF 80%), lo disminuyeron transitoriamente (BZ 12%; NF 5%) o lo interrumpieron por indicación médica (BZ: 15%; NF 10%) o sin ella (BZ 20%; NF 5%).