INTRODUCCIÓN En trabajos previos se detectaron dos variantes de secuencias en regiones regulatorias, en pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa no clásicos (NC) de la población estudiada, aunque su posible patogenicidad no fue examinada. Paralelamente, se observó que muchos pacientes NC poseen sólo un alelo con mutación o ninguno. OBJETIVOS Ensayar in vitro la funcionalidad de variantes regulatorias del gen y realizar una correlación genotipo-fenotipo de los pacientes con diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) NC. MÉTODOS Mutagénesis dirigida de un vector con la región regulatoria clonada río arriba del gen de luciferasa, transfección en líneas adrenales en cultivo y medición de la actividad del gen reportero.

Para la correlación con el fenotipo se agruparon los genotipos de 271 pacientes en 5 categorías:

a) 2 alelos leves; b) 1 alelo leve y 1 severo; c) sólo 1 alelo leve; d) sólo 1 alelo severo; e) sin mutaciones. Para cada grupo se analizó la edad de aparición de la sintomatología y los valores de 17-OHP basal y post ACTH, androstenediona, testosterona y dehidroepiandrosterona. RESULTADOS Se obtuvo una disminución significativa (p<0,001) en la capacidad de estimulación de la transcripción entre el vector salvaje (100%) y el mutado A>G (65,5 ± 5,1%). En la correlación genotipo-fenotipo, sólo se observaron diferencias significativas para los valores de 17-OHP basal y post ACTH en los pacientes con 2 alelos mutados respecto del resto. DISCUSIÓN Por primera vez se demuestra la presencia de una variante en una de las regiones regulatorias del gen CYP21A2, que modula en forma negativa su tasa transcripcional. Los resultados obtenidos de la correlación genotipo-fenotipo sugieren que el valor hormonal utilizado como corte incluiría a pacientes portadores como afectados y que el estudio molecular sería necesario para un correcto asesoramiento genético en individuos con hiperandrogenismo.