Frecuentemente las personas trans demandan terapia hormonal cruzada (THC) como estrategia de afirmación de género y, consecuentemente, como forma de mejorar su bienestar. El objetivo fue evaluar el efecto de la terapia hormonal cruzada (THC) sobre la calidad de vida en salud (CVS) y el funcionamiento psicológico en hombres y mujeres trans. Asimismo, se exploró la influencia de las modificaciones corporales y del estigma por identidad de género sobre estas variables. El componente transversal incluyó 102 personas trans sin THC, 91 personas trans bajo THC y 140 personas cisgénero. El componente longitudinal evaluó 64 personas trans al inicio y a los 6 meses de THC. Los participantes realizaron controles clínicos, exámenes de laboratorio y completaron una batería psico-social. Se encontró que las personas trans sin THC tienen un menor bienestar psicológico y CVS, en el componente de salud mental, que las personas trans bajo THC y las personas cisgénero. Sin embargo, este malestar se reduce a 6 meses de iniciada la THC. Además, se encontró que el estigma por identidad de género predice la salud mental de las personas trans, pero que el mismo se reduce cuando las personas acceden a la THC. Este estudio multicéntrico brinda evidencia acerca de la relevancia de facilitar el acceso a la THC en personas trans, conforme a la Ley de Identidad de Género