INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen recoge la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de ponatinib en pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T3151 positiva, en fase crónica, acelerada o blástica. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica que afecta a las células precursoras o hemocitoblastos de la sangre. A nivel mundial, constituye el 15 - 20 % de los casos de leucemia en adultos y tiene una incidencia anual de 1-2 casos por cada 100.000 habitantes.

ECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

PONATINIB Ponatinib (Iclusige) es un inhibidor de la tirosina kinasa que actúa bloqueando la tirosina kinasa denominada BCR-ABL. Esta enzima se encuentra en algunos receptores sobre la superficie de células leucémicas, donde contribuye a que las células se dividan sin control. Al bloquear la BCR-ABL, ponatinib ayuda a controlar el crecimiento y propagación de las células leucémicas.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ponatinib, con respecto a la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados.. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados).

RESULTADOS:

Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la eficacia y seguridad de ponatinib, con respecto a la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, mutación T315I positiva, en fase crónica, acelerada o blástica. Con respecto a las GPC, tanto ESMO como NCCN, recomiendan el uso de ponatinib en nuestra población de interés. Dicha recomendación se basa en los resultados del estudio PACE, cuya calidad metodológica fue catalogada como baja por ambas organizaciones. Adicionalmente, NCCN recomienda (con la misma categoría de recomendación) que los pacientes con mutación T3151 sean reclutados en ensayos clínicos con tratamientos promisorios, lo cual sugiere que el beneficio clínico con ponatinib en este grupo particular de pacientes no está claramente definido. Con respecto a las ETS, tanto NICE, CADTH y SMC recomiendan el uso de ponatinib en nuestra población de interés. Las tres organizaciones basaron sus recomendaciones en el estudio PACE, ensayo clínico de fase II de un solo brazo, cuya finalidad no fue evaluar la eficacia clínica de ponatinib sino los efectos terapéuticos y la toxicidad del medicamento en una población de pacientes con LMC que incluía un pequeño número de pacientes con mutación T315I. Además, dos de las tres instituciones elaboradoras de ETS (CADTH y NICE) condicionaron sus recomendaciones a descuentos de carácter confidencial sobre el precio de ponatinib, lo cual indica que aún para la capacidad de pago de países desarrollados como Canadá y Reino Unido, el beneficio que se puede atribuir a ponatinib no justifica el precio propuesto por el fabricante. Así, dado la incertidumbre sobre el beneficio clínico de ponatinib y el valor económico sobre las decisiones tomadas por dichas instituciones, las recomendaciones de las ETS identificadas en el presente dictamen no son aplicables a nuestro contexto local en donde prima el valor clínico del medicamento (basado en la evidencia científica) en comparación a las alternativas disponibles en EsSalud (mejor terapia de soporte: hidroxiurea, interferón alfa). El estudio PACE es un ensayo clínico de fase II, multicéntrico y de etiqueta abierta, que fue financiado por Ariad Pharmaceuticals, la empresa farmacéutica que produce ponatinib. Los desenlaces primarios fueron la respuesta citogenética mayor (RCM) a los 12 meses del estudio, en pacientes con LMC en fase crónica, y la respuesta hematológica mayor (RHM) a los 6 meses del estudio, en pacientes con LMC en fase acelerada o blástica. Después de una mediana de seguimiento de 15 meses, el 70 % (n=45/64) de los pacientes con LMC mutación T315I positiva en fase crónica logró una RCM. En los pacientes con LMC mutación T3151 positiva en fase acelerada o blástica, el 50 % (n=9/18) y el 29 % (n=7/24) de los pacientes logró una RHM, respectivamente. La principal limitación del estudio PACE fue su diseño de etiqueta abierta sin grupo de comparación, por lo que los resultados observados en los desenlaces clínicos evaluados no se pueden atribuir confiablemente al tratamiento con ponatinib, sino que podrían estar sesgados por múltiples factores de confusión no controlados o simplemente podrían ser consecuencia de la naturaleza de la enfermedad o el efecto placebo. En referencia a la seguridad de ponatinib, los resultados del estudio PACE mostraron una importante toxicidad relacionada al medicamento que conllevó a la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis en más de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio. Además, se reportaron eventos adversos serios, como pancreatitis y trombocitopenia, y muertes causadas por ponatinib. Al respecto cabe resaltar que, en el año 2013, la FDA solicitó la suspensión de la comercialización y venta de ponatinib debido al aumento sostenido en el número de casos con coágulos sanguíneos potencialmente mortales y angostamiento severo de los vasos sanguíneos causados por el medicamento. Si bien en la actualidad ponatinib cuenta con autorización de comercialización por parte de la FDA y la EMA, la seguridad del fármaco sigue siendo monitoreada intensamente en los mercados de Estados Unidos y Europa, respectivamente.

CONCLUSIONES:

Al momento no existe evidencia científica que permita concluir que ponatinib ofrezca un beneficio neto adicional al mejor tratamiento de soporte en nuestra población de interés. La evidencia del estudio PACE, ensayo clínico de fase II de un solo brazo, sugiere que la eficacia de ponatinib es incierta y que, además, existe una alta incidencia de eventos adversos serios relacionados con el medicamento. Además, la información proveniente del seguimiento postcomercialización del fármaco confirma el riesgo potencial de daño, concluyéndose así que existe una alta incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de ponatinib. Cabe resaltar que ponatinib es un medicamento en estudio que no ha completado las fases requeridas para conocer cuál es su beneficio neto. Cabe resaltar que ponatinib es un producto farmacéutico de alto costo que no cuenta con evidencia que ofrezca beneficios en los desenlaces clínicos relevantes en estos pacientes. Además, en el estudio PACE observaron una alta toxicidad al uso del medicamento, así como también eventos adversos serios. En este contexto de alta incertidumbre en el balance riesgo/beneficio, el alto costo de ponatib hace que se presente como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de ponatinib para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica, mutación T3151 positiva, en fase crónica, acelerada o blástica.