Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo II

Publication year: 2019

INTRODUÇÃO:

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre como consequência da perda progressiva da produção de insulina pelo pâncreas ou ainda pela resistência à insulina e deficiência na ação desse hormônio. Esta doença, que corresponde a cerca de 90% dos casos de todos os tipos de diabestes, representa um problema relevante de saúde pública, devido a sua natureza crônica, a gravidade das complicações e a meios necessários para controlá-las tornando-se muito onerosa tanto para os pacientes e suas famílias como para os sistemas de saúde. Para o tratamento do DM2 é recomendado um plano terapêutico que vise ao controle glicêmico e a prevenção de complicações crônicas decorrentes da doença, primeiramente por meio de condutas não medicamentosas, como educação em saúde, alimentação saudável, prática de atividade física e cessação do tabagismo, em seguida se inicia a terapia medicamentosa com antidiabético oral. Atualmente estão disponíveis no SUS as insulinas de ação intermediária (insulina NPH) e de ação rápida (insulina regular), além de medicamentos hipoglicemiantes (cloridrato de metformina; glibenclamida e gliclazida). Além das insulinas disponibilizadas pelo SUS, atualmente também se encontram disponíveis no mercado, as insulinas análogas de ação ultra-rápida (asparte, lispro e glusilina), ação prolongada (glargina, detemir e degludeca), as insulinas biossimilares da glargina Lantus® (Basaglar® e Glargilin®), além de pré-misturas que contêm associações entre estas diversas opções.

TECNOLOGIA:

Insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca).

PERGUNTA:

As insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) são eficazes, seguras e efetivas para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, quando comparadas à insulina NPH? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados oito estudos de baixo risco de viés, conforme avaliação feita por meio da ferramenta Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS) e separadas por tipo de comparação.

Insulina glargina vs NPH:

foram incluídas cinco revisões sistemáticas (RS) com metanálise, sendo que a maioria destas não encontrou diferenças significantes na redução dos níveis de hemoglobina A glicosilada (HbA1c) (4 estudos). A insulina glargina foi associada a menores taxas de eventos de hipoglicemia noturna em todos os estudos. Não houve diferença estatística entre os tratamentos para o desfecho de episódios de hipoglicemia grave relatado por três estudos. (23 – 25) Insulina detemir vs NPH: Quatro RS com metanálise foram incluídas nesta comparação. A insulina NPH mostrou uma superioridade significativa sobre a insulina detemir na redução dos níveis de HbA1c relatada em três estudos, de 0,19%, 0,1% e 0,12%. E foi associada a um risco reduzido de hipoglicemia sintomática, de OR: 0,46 (0,35; 0,60) (21) e de OR: 0,69 (0,60;0,80, p0,86, p = 0,001) e de RR 0,82 (0,74; 0,90, p < 0,0001), respectivamente.

Insulina glargina vs detemir:

Foram três RS com metanálise que compararam a eficácia e segurança destas insulinas, para os seguintes desfechos: níveis de HbA1c (03 estudos), episódios de hipoglicemia geral (02 estudos), episódios de hipoglicemia sintomática (01 estudo), episódios de hipoglicemia noturna (03 estudos), episódios de hipoglicemia grave (01 estudo) e qualidade de vida relacionada à saúde (01 estudo). Em todos estes as insulinas glargina e detemir se mostraram estatisticamente semelhantes.

Insulina glargina vs degludeca:

Foram três RS com metanálise que compararam a eficácia e segurança entre estas insulinas. Para o desfecho de níveis de HbA1c (02 estudos), as insulinas se mostraram semelhantes. A metanálise de Liu et al. (2018) demonstrou que a incidência de hipoglicemia total foi menor no grupo de tratamento com degludeca (RR = 0,82, IC 95% = 0,73 a 0,92, p = 0,001). Em relação aos episódios de hipoglicemia noturna, dois estudos que avaliaram este desfecho demonstraram resultado favorável a degludeca, RR = 0,74, IC 95% = 0,66 a 0,82, p <0,001 (18) e 0,68(0,57; 0,82) (20).

AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

Foi considerada a dose diária definida estabelecida pela OMS para todas as tecnologias (40 UI). A difusão das tecnologias foi estimada por mês, por meio de função logarítmica, com difusão de 50% ao final do horizonte temporal de cinco anos. Os preços foram obtidos no Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). Foram feitos dois cenários populacionais, sendo um a partir de dados epidemiológicos e outro com dados de dispensação pelo SUS e pelo programa “Aqui Tem Farmácia Popular”. No primeiro cenário, o impacto orçamentário incremental em relação à insulina humana NPH varia entre R$ 18,2 bi (glargina Basaglar®) e R$ 61,9 bi (degludeca). No segundo, a variação é entre R$ 3,6 bi (glargina Basaglar) e R$ 12,3 bi (degludeca).

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

As pesquisas apontaram não haver insulinas de ação prolongada novas ou emergentes para DM2 no horizonte tecnológico considerado nesta análise. Entretanto, em busca complementar foram identificadas quatro insulinas biossimilares à glargina que não possuem registro no Brasil. Não foram identificadas insulinas biossimilares à detemir ou à degludeca em fases 3 ou 4 de pesquisa clínica ou registradas no FDA ou EMA.

CONSIDERAÇÕES:

As evidências atualmente disponíveis sobre a eficácia e segurança das insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) foram baseadas em oito estudos de baixo risco de viés. As insulinas análogas de ação prolongada demonstram eficácia clinicamente semelhante a insulina NPH, dado o discreto valor apresentado nas alterações dos níveis de HbA1c. No entanto, estas são associadas a um risco menor de eventos de hipoglicemia. Na comparação entre insulinas análogas de ação prolongada, as insulinas glargina e detemir se mostraram estatisticamente semelhantes tanto no controle glicêmico através dos níveis de HbA1c como para os episódios de hipoglicemia geral, sintomática, grave e noturna. A insulina degludeca foi associada a um menor risco de hipoglicemia geral e noturna em relação à glargina. No entanto, não há diferença estatisticamente significante em relação aos níveis de HbA1c. Há de se ponderar a fragilidade em avaliar os eventos de hipoglicemia, devido às divergências nas definições deste desfecho. Esta foi uma limitação presente em todos os estudos incluídos e, por isso, os resultados apresentados neste relatório devem ser tratados com cautela. Além disso, desfechos importantes no DM2, como complicações diabéticas, presença de eventos adversos, medidas de qualidade de vida relacionada à saúde e mortalidade não foram relatados na grande maioria dos estudos. A análise de impacto orçamentário demonstra que o montante de recursos envolvido numa potencial incorporação prejudicaria a sustentabilidade do SUS.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Na 72ª reunião ordinária da CONITEC, os membros do plenário deliberaram pela não incorporação no SUS das insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) para diabetes mellitus tipo 2. Considerou-se que não há diferença clinicamente significativa em relação à eficácia, que a avaliação da segurança restou prejudicada devido à heterogeneidade de critérios entre os estudos e que desfechos importantes não foram avaliados em longo período. Enfatiza-se que, no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o investimento na educação em saúde do paciente, em programas de promoção de saúde e na mudança de hábitos podem ser mais efetivos para melhorar a qualidade de vida da população. A matéria foi disponibilizada em consulta pública.

CONSULTA PÚBLICA:

A matéria esteve em consulta pública no período de 29/12/2018 à 17/01/2019 e obteve um total de 65 contribuições, sendo 21 pelo formulário para contribuições técnicocientíficas e 44 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. 89% das contribuições sobre a experiência e opinião e 100% das contribuições de cunho técnicocientífico discordaram da recomendação preliminar da CONITEC. Foram identificadas sete contribuições alusivas às evidências clínicas, os argumentos apresentados se basearam: melhorar a adesão; redução de crises hipoglicêmicas; melhor qualidade de vida; controle glicêmico. As empresas fabricantes das tecnologias avaliadas, Novo Nordisk e Sanofi-Aventis, contribuíram acrescentando várias referências bibliográficas, no entanto nenhuma delas preencheram os critérios de elegibilidade considerados nessa avaliação ou já haviam sido consideradas no relatório. Dentre as contribuições sobre a experiência e opinião dos participantes, doze foram excluídas por não conter informação.

Os motivos alegados pelos participantes foram relacionados aos seguintes fatores:

menor risco de eventos hipoglicêmicos; maior efetividade no controle glicêmico; menor risco de complicações; para aqueles que realmente se beneficiam; flexibilidade nas aplicações; direito do cidadão; estabilidade glicêmica; melhor qualidade de vida; melhor adesão ao tratamento. O plenário entendeu que a consulta pública não trouxe contribuições ou evidências adicionais que fizessem alterar a recomendação inicial do relatório.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária do plenário do dia 07/02/2019 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação das insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo II. Considerou-se o discreto benefício associado ao uso das insulinas análogas de ação prolongada, as incertezas quanto a redução no risco de crises de hipoglicemia e a importância de uma abordagem terapêutica que incluam medidas de autocuidado, educação em saúde e mudança de hábitos de vida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 423/2019.

DECISÃO:

Não incorporar as insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo II, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 11, publicada no Diário Oficial da União nº 41, seção 1, página 56, em 27 de fevereiro de 2019.