Detección de mutaciones del gen de calreticulina para neoplasias mieloproliferativas
Calreticulin gene mutation testing in myeloproliferative neoplasms

Publication year: 2015

CONTEXTO CLÍNICO:

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son un grupo de patologías de las células madres hematopoyéticas clonales caracterizadas por la proliferación de una o más líneas celulares. Existen muchos tipos de NMP, siendo las más prevalentes la leucemia mieloide crónica (LMC), policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP), razón por la cual son consideradas NMP clásicas. Entre las NMP clásicas, sólo la LMC está genéticamente caracterizada por la translocación entre el cromosoma 9 y 22 produciendo en 95% de los casos un cromosoma 22 acortado (Cromosoma Filadelfia) que expresa el oncogen BCR-ABL. La proliferación de células hematopoyéticas que se produce en las NMP Filadelfia negativas (PV, TE y MFP) está relacionada, entre otras, con mutaciones somáticas en diferentes genes como JAK2, MPL, IZF1, TET2 y las recientemente descriptas en el gen de calreticulina (CALR). El 90% de NMP filadelfia negativas tiene mutaciones en los genes JAK2, MPL o CALR, por lo que son las más estudiadas ayudando a diferenciar la enfermedad de un proceso reactivo. A diferencia de la LMC, estas mutaciones se han detectado en diferentes frecuencias como mutaciones singulares o combinadas entre las NMP Filadelfia negativas. Por ejemplo, la mutación JAK2 ha sido descripta en la mayoría de casos de PV, en la mitad de casos de TE y en un tercio de los casos de MFP. Recientes estudios demuestran que la detección de estas mutaciones podría tener utilidad pronóstica de las NMP Filadelfia negativas, además de ayudar en la precisión diagnóstica.7 Se postula que la detección de mutaciones del gen de CALR podría tener utilidad pronóstica y eventualmente a informar decisiones terapéuticas en pacientes con NMP Filadelfia negativas.

TECNOLOGÍA:

En el año 2013, se identificó la mutación del gen de CALR en pacientes con NMP Filadelfia negativas y sin mutación JAK2 y MPL. A partir de entonces se comenzó a investigar acerca de las implicancias de esta mutación en las NMP. NMP.8-10La calreticulina está involucrada en el mantenimiento de niveles adecuados de calcio y también actúa ayudando a otras proteínas a plegarse correctamente. Se han descripto dos tipos de mutaciones en el exón 9 del gen de la CALR, una de deleción (tipo 1) y otra de inserción (tipo 2). Las mutaciones somáticas en el gen CALR se detectan en sangre periférica en el 65-85% de los pacientes con TE y MFP que son negativos para mutaciones en los genes JAK2 y MPL.

OBJETIVO:

Evaluar la evidencia disponible acerca de la utilidad pronóstica y las consecuentes decisiones terapéuticas, así como aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la detección de mutaciones del gen de calreticulina en pacientes con neoplasias mieloproliferativas.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ( ̈myeloproliferative disorders ̈ OR myeloproliferative neoplas*[tiab] OR ̈polycythemia vera ̈ OR ̈primary myelofibrosis ̈ OR ̈thrombocythemia, essential ̈ OR ̈Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive ̈) AND (calreticulin OR calreticulin mutation[tiab] OR CALR[All]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios observacionales, evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles.

RESULTADOS:

Para el siguiente informe los resultados de los estudios fueron agrupados según enfermedad. En el caso de LMC no se encontraron estudios que investigaran mutaciones en CALR. Para el caso de la TE, se encontraron una revisión sistemática y un estudios de cohorte. Para el caso de MFP se encontraron dos estudios de cohorte. En PV se encontró sólo un estudio de corte transversal. No se encontraron guías de práctica clínica ni evaluaciones de tecnologías sanitarias que mencionaran a la tecnología y se halló una política de cobertura que la menciona.

CONCLUSIONES:

Evidencia de moderada calidad metodológica muestra que la presencia de mutaciones del gen de calreticulina se asocia a un menor riesgo de eventos trombóticos en trombocitemia esencial y podría asociarse a una mayor sobrevida en mielofibrosis primaria. No se encontró evidencia con respecto al impacto que tendría la detección de estas mutaciones en la conducta terapéutica. No se reportó la presencia de mutaciones del gen de calreticulina en leucemia mieloide crónica y policitemia vera, por lo que no se plantea su uso. No se hallaron guías de práctica clínica ni evaluaciones de tecnologías sanitarias que mencionaran a la detección mutaciones del gen de calreticulina en el manejo de neoplasias mieloproliferativas. Una sola política de cobertura encontrada no brinda cobertura por considerarla experimental.