Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento de primera línea de adenocarcinoma de pulmón metastásico con egfr negativo, alk negativo, y pd-l1 ≥ 50 %

Publication year: 2017

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pembrolizumab como primera línea de tratamiento del adenocarcinoma de pulmón metastásico con EGFR negativo, ALK negativo y PD-L1 ≥ 50 %. El cáncer de pulmón es la tercera neoplasia maligna más comúnmente diagnosticada, pero la causa más común de muerte relacionada con el cáncer. Cada año, 1.5 millones de personas fallecen de cáncer de pulmón en todo el mundo, y en Perú, se estima que cada año se producen más de 2700 casos nuevos y 2500 muertes. El cáncer de pulmón se divide en cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El CPCNP, se divide en tres subtipos histológicos principales: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes. Así, el adenocarcinoma representa el 38.5 % de todos los casos de cáncer de pulmón, el carcinoma de células escamosas representa el 20 % y el carcinoma de células grandes representa el 2.9 %. Con frecuencia el cáncer de pulmón suele ser asintomático al momento del diagnóstico y se pueden diagnosticar de manera incidental. El tratamiento del cáncer de pulmón depende del tipo celular, estadio tumoral, características moleculares, y de la condición clínica del paciente. En general, el tratamiento para el cáncer de pulmón en estadios tempranos es la cirugía, mientras que en estadios avanzados se indican terapias sistémicas o paliativas. En la actualidad, dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud existe quimioterapia (carboplatino, pemetrexed, cisplatino, gemcitabina, y paclitaxel) como terapia sistémica para pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Sin embargo, existen pacientes con características específicas cuyos tumores tienen un alto nivel de expresión del ligando del receptor de muerte celular programada tipo 1 (PD-L1, del inglés Programmed Death-ligand 1) en quienes las terapias sistémicas inmunes anti PD-1 como primera línea de tratamiento podrían suponer un mayor beneficio. Así, surge la necesidad de evaluar nuevas alternativas que pudieran ser de mayor beneficio frente a la quimioterapia para dichos pacientes.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG que se une a una proteína transmembrana denominada receptor de la muerte celular programada tipo 1 (PD-1, del inglés Programmed cell death protein 1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2 (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMA), 2017) . El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que ha demostrado su acción en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. Pembrolizumab potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pembrolizumab como primera línea de tratamiento comparado con quimioterapia basada en platino en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico con EGFR negativo, ALK negativo y PD-L1 ≥ 50 %. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA de Estados Unidos, la EMA, y la DIGEMID en el Perú. Se empleó el motor de búsqueda para las bases de datos bibliográficas de PubMed, MEDLINE vía OVID, EMBASE, Web of Science (WOS), Scopus, Cochrane Library, EconLit, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y Cost-Effectiveness Analysis Registry (CEA). Se realizó adicionalmente, una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), National Guideline Clearinghouse (NGC) de los Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, el Ministerio de Salud de Perú, y de sociedades o asociaciones especializadas en oncología: National Comprehensive Cancer Network, American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology, Association of Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society, Health Canada, e Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (Perú).

RESULTADOS:

A la fecha, la evidencia detrás de las GPC, ETS, y RS, se basa en los resultados del ensayo Keynote 024, el cual ha sido considerado como la evidencia central del presente dictamen. En el Keynote 024 (Reck et al., 2016) se observó una diferencia de 4.3 meses en las medianas de sobrevida libre de progresión (SLP), con una mediana de 10.3 meses (IC 95 %: 6.7 - no alcanzable) en el grupo de pembrolizumab y de 6.0 meses (IC 95 %: 4.2-6.2) en el grupo de quimioterapia. Asimismo, se observó una disminución en el riesgo instantáneo de progresión para los pacientes en el grupo de pembrolizumab (HR para progresión o muerte: 0.50; IC 95 % 0.37-0.68; p<0.001). En relación a la sobrevida global (SG), se observó una disminución del riesgo instantáneo en el grupo de pembrolizumab en comparación al grupo de quimioterapia (HR de muerte 0.60; IC 95 %: 0.41-0.89; p=0.005). Sin embargo, no se alcanzó la mediana de sobrevida global para ninguno de los dos grupos y el estudio fue culminado tempranamente. Es importante precisar que, en el estudio Keynote 024 el desenlace primario fue la SLP y a la fecha de su publicación no ha mostrado un beneficio neto considerable en desenlaces de importancia clínica como la SG o la calidad de vida dentro de un estudio cuyos resultados podrían estar sobreestimados. Asimismo, un 44 % de pacientes del grupo de quimioterapia fueron asignados a recibir pembrolizumab luego de haber progresado la enfermedad, es decir existió un cruzamiento importante de pacientes que podría influir en los resultados del estudio. Se estima que los ECA que se culminan tempranamente (truncados), como el Keynote 024, tienen un alto riesgo de sobreestimar los resultados. Según Bassler et al., se calcula que esta sobreestimación es cercana al 30 % del valor estimado de riesgo relativo (RR) por un ECA no truncado. Así, el equipo técnico del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) calculó el RR de la SG y la SLP a los doce meses de seguimiento con los valores reportados en el Keynote 024 (Reck et al., 2016) y calculó el RR tomando en cuenta la sobrestimación por provenir de un ensayo truncado. Con ello, se observó que no existe diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y quimioterapia. Adicionalmente, a pesar que en el Keynote 024 se realizaron dos análisis interinos, estos no estuvieron programados a priori en el protocolo, ni se aplicó un método que considerara la inflación del error tipo I (error tipo alfa o falso positivo). Todas estas limitantes pueden llevar a que los hallazgos en relación a pembrolizumab reportados del Keynote 024 no sean confiables y no demuestren un efecto claramente positivo en desenlaces de importancia clínica. Con respecto a los resultados de seguridad, el estudio Keynote 024, mostró que 73.4 % versus 90.0 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab y quimioterapia, respectivamente, presentaron eventos adversos de cualquier grado relacionados con el tratamiento. Por su parte, los eventos adversos de grado 3-5 se presentaron en el 26.6 % y 53.3 % de paciente del grupo de pembrolizumab y quimioterapia, respectivamente. Los eventos serios de cualquier tipo ocurrieron en el 21.4 % y 20.7 %; así como, aquellos de grado 3-5 en el 18.8 % y 19.3 %, para pembrolizumab y quimioterapia, respectivamente. Los eventos adversos que condujeron a interrupción del tratamiento se dieron en 7.1 % de tratados con pembrolizumab y 10.7 % con quimioterapia. Del total de eventos relacionados con el tratamiento que ocurrieron en más del 10 % de pacientes en cualquier grupo de tratamiento, los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-5, que se presentaron con mayor frecuencia en el grupo de pembrolizumab y quimioterapia, respectivamente, fueron: anemia (1.9 % vs. 19.3 %), neutropenia (0 % vs. 13.3 %), reducción del conteo de neutrófilos (0 % vs. 4.0 %), disminución de plaquetas (0 % vs. 6.0 %), y trombocitopenia (0 % vs. 5.3 %). Además, los eventos adversos de tipo inmune ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con pembrolizumab (29.2 %) comparado con quimioterapia (4.7 %). En el grupo de pembrolizumab, los eventos adversos inmunes grado 3 o 4 ocurrieron en el 9.7 % versus el 0.7 % en el grupo que recibió quimioterapia; siendo estos eventos: reacciones dérmicas (3.9 %), neumonitis (2.6 %), colitis (1.3 %), hipófisis (0.6 %), nefritis (0.6 %), pancreatitis (0.6 %), y diabetes mellitus tipo 1 (0.6 %) en el grupo que recibió pembrolizumab; y neumonitis (0.7 %) en el grupo de quimioterapia. Es decir, existe una mayor proporción de eventos hematológicos en pacientes tratados con quimioterapia y una mayor proporción de eventos inmunes en el grupo de pembrolizumab que debe ser valorada para determinar la razón riesgo/beneficio de estas terapias. Los resultados de la evaluación de la calidad de vida del Keynote 024, publicados en otro artículo (Brahmer et al., 2017), fueron medidos mediante la aplicación de tres instrumentos: QLQ-C30, QLQ-LC13, y EQ-5D-3L. A la semana 15, se encontró una diferencia en las medias de los mínimos cuadrados de 7.8 puntos (IC 95 %: 2.9-12.8, p=0.0020) entre el promedio de cambio desde la línea de base en el resultado global de la salud del QLQ-C30, entre ambos grupos. Sin embargo, esta diferencia no alcanzó los 10 puntos o más para que sea una diferencia mínima clínicamente importante. Por su parte, los resultados del EQ-5D-3L obtuvieron un puntaje a las 15 semanas de 75.5 para pembrolizumab y de 72.7 para quimioterapia en la escala visual análoga, no obstante, la diferencia en la media de los mínimos cuadrados fue no significativa (3.9 puntos; IC 95 %: -0.7-8.4). Así, los resultados de este estudio sobre calidad de vida no muestran un beneficio con importancia clínica ni estadística, respectivamente, a favor de pembrolizumab, y que, a pesar del perfil de eventos adversos de ambos tratamientos, se observa que en ambas opciones no hay un deterioro de la calidad de vida. Los ECA, cuyo objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de un nuevo medicamento deben demostrar beneficios en desenlaces clínicamente relevantes para el paciente como la SG y la calidad de vida. El uso de desenlaces subrogados, como la SLP, deben ser validados previamente para establecer si son sustitutos de la SG. No obstante, la validez de la SLP como un desenlace clínicamente relevante, no ha sido establecida dentro del estudio Keynote 024. Asimismo, se esperaría que la reducción en la progresión de la enfermedad mejore la calidad de vida. A pesar de ello, los resultados sobre calidad de vida derivados del Keynote 024, no muestran ningún beneficio con importancia clínica a favor de pembrolizumab. Las guías de práctica clínica del NCCN, ESMO y ASCO concuerdan en recomendar el uso de pembrolizumab con similar fuerza de recomendación en pacientes adultos con cáncer de pulmón metastásico EGFR negativo, ALK negativo, PD-L1 ≥ 50 %, sin tratamiento sistémico previo. No obstante, es de notar que todas estas guías se basan en la evidencia proveniente del estudio Keynote 024. Respecto a las evaluaciones de tecnologías sanitarias elaboradas por el Pan-Canadian Oncology Review (Canadá), NICE (Reino Unido), y AEMPS (España), todas recomiendan el uso de pembrolizumab en la población de interés del presente dictamen. No obstante, tanto NICE como el Pan-Canadian Oncology Review condicionan su recomendación a un descuento sobre el precio de pembrolizumab, por lo que, no es posible valorar el efecto de esta decisión ni extrapolar la información al contexto del Seguro Social del Perú (EsSalud). Este condicionamiento de cobertura en sistemas sanitarios de países de altos ingresos, resulta relevante para conocer los costos directos derivados del uso de la tecnología a nivel local que permita establecer si pembrolizumab es costo-efectivo dentro del contexto de EsSalud.

CONCLUSIÓN:

no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio clínico neto de pembrolizumab sobre desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, tales como, la sobrevida global o la calidad de vida. Siendo así, se espera que los resultados finales de estudios como el Keynote 042 y la realización de otros ensayos aplicados a la población de interés con buen diseño y mayor tiempo de seguimiento, permitan disponer de evidencia sólida que pueda respaldar el uso de pembrolizumab en una población de pacientes oncológicos tan específica como la incluida en la pregunta PICO del presente dictamen. La falta de un sustento técnico a favor de pembrolizumab, no justificaría la inversión de recursos en esta tecnología de alto costo (costo anual de la medicación cercano a 450 mil soles por paciente) sin tener certeza de los beneficios adicionales que se logran frente a los agentes quimioterapéuticos basados en platino que se encuentran actualmente incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab en pacientes adultos con cáncer de pulmón metastásico EGFR negativo, ALK negativo, PD-L1 ≥ 50 %, sin tratamiento sistémico previo y ECOG 0-1.