Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma hodgkin (cd30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea

Publication year: 2017

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma Hodgkin (CD30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea. El linfoma de Hodgkin (LH) es una enfermedad de rara ocurrencia que representa el 0.5 % de la incidencia de todas las neoplasias malignas. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, presentando una incidencia incrementada en jóvenes de entre 15 a 30 años de edad, y en adultos de 55 años o más. La mayoría de los pacientes con LH lograrán una remisión completa después del tratamiento inicial y conseguirán control de la enfermedad a largo plazo. Sin embargo, se observarán recaídas entre el 10 y 15 % de los pacientes con pronóstico favorable (estadios I y II) y entre el 15 al 30 % de los pacientes con enfermedad más avanzada. El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible respecto a los efectos de beneficio y perfil de toxicidad de brentuximab vedotin en comparación a la mejor terapia de soporte en pacientes con linfoma Hodgkin (CD30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea (TCH). En general, con cada recaída, los pacientes tendrán cada vez menores probabilidades de lograr remisión completa sostenida y menores opciones de tratamiento.

TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS:

Brentuximab vedotin (ADCETRIS ®) es un conjugado anticuerpo-droga formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD30 del factor de necrosis tumoral que es expresado en las células tumorales del LH (Senter 2012). Cada vial contiene 50 mg de brentuximab vedotin en polvo para solución para perfusión. La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada en infusión endovenosa una vez por 30 minutos cada tres semanas; esto corresponde a un ciclo. La duración del tratamiento es recomendada hasta por 16 ciclos, o hasta que haya progresión de la enfermedad, o presencia de toxicidades intolerables.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma Hodgkin (CD30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

Brentuximab vedotin ha sido evaluado en pacientes con LH CD30+recurrente/refractario post TCH autólogo en un estudio pequeño de fase II, abierto y sin grupo comparador (Younes et al., 2012), cuyo objetivo primario era examinar la tasa de respuesta global; de manera secundaria evaluaron la sobrevida libre de progresión (SLP) y la sobrevida global (SG). La tasa de respuesta objetiva global fue 75 %, la mediana de la SLP fue 5.6 meses y tras un periodo aproximado de 2 años de seguimiento, se calculó una mediana de SG de 22.4 meses. Sin embargo, el diseño del estudio de Younes et al., no fue riguroso, al admitir una muestra pequeña y con alta probabilidad de error tipo I, pero suficiente para responder al objetivo primario que era examinar si brentuximab vedotin tenía alguna actividad anti-tumoral en términos de la tasa de respuesta objetiva, la cual es clínicamente menos relevante que la SG. En base a los resultados de este estudio, las agencias reguladoras autorizaron la comercialización del producto farmacéutico para los casos de LH recurrente/refractario. Posteriormente Chen et al., 2016 publicaron en un reporte breve los resultados del seguimiento a mayor plazo (mediana: 35.1 meses) de los 102 pacientes incluidos en el estudio de Younes et al., 2012. Durante este periodo de observación, las tres cuartas partes de los pacientes descontinuaron en algún momento el uso de brentuximab, para recibir subsecuentemente una media de 3.5 tratamientos antineoplásicos. La mayoría de estos medicamentos posteriores al uso de brentuximab fueron regímenes de quimioterapia combinadas o de agente únicos, los cuales se encuentran disponibles en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Por tanto, la tasa de sobrevida reportada a los 5 años (en promedio es 41 %) resultado de múltiples intervenciones, incluyendo quimioterapia que se encuentra disponible en la institución. Respecto a los efectos tóxicos, Younes et al., reportaron que la quinta parte de los pacientes descontinuaron el tratamiento con brentuximab vedotin debido a eventos adversos (EA), principalmente a la neuropatía periférica (NP). La cuarta parte de los pacientes tuvieron EA serios. Los eventos adversos más comunes de grado ≥ 3 reportados en el 55 % de los pacientes fueron: neutropenia (20 %), neuropatía sensitiva periférica (8 %), trombocitopenia (8 %) y anemia (6 %). Entre los 56 pacientes que sufrieron de NP, la resolución de los síntomas se observó en 20 pacientes (36 %) durante el primer análisis realizado en agosto del 2010. No se realizó un análisis de la toxicidad con brentuximab vedotin en los 12 meses adicionales. Por otro lado, teniendo en cuenta que la NP es el evento adverso más frecuente con brentuximab vedotin, el reporte de Chen et al., resulta impreciso. Considerando que se trata de un estudio de mayor tiempo de seguimiento, los autores solo se limitaron a describir a los 56 pacientes afectados con NP reportados anteriormente en la publicación por Younes et al., implicando que no aparecieron más casos de NP en este mayor tiempo de seguimiento, lo cual resulta inverosímil. Además, no especificaron el porcentaje de pacientes que descontinuaron el tratamiento durante este periodo, las razones de la interrupción, ni el promedio de ciclos administrados. En conclusión, el estudio de Chen et al., no aporta evidencia importante respecto a la eficacia relativa, ni la toxicidad de brentuximab vedotin en la población de interés. Brentuximab vedotin constituye uno de muchos medicamentos que las agencias reguladoras de medicamentos aprobaron por medio de mecanismos rápidos y en base a un estudio abierto de fase II, sin grupo comparador y donde el desenlace primario fue la tasa de respuesta objetiva, el cual no es de relevancia clínica. A pesar de que estas aprobaciones requieren que los fabricantes realicen estudios posteriores a fin de demostrar sus efectos en prolongar o mejorar la vida, no se ha identificado algún estudio al respecto. Aparte del estudio de Younes et al., 2012, existe publicado un reporte breve descriptivo (el artículo de Chen et al) que no aporta con ninguna evidencia de la eficacia clínica o seguridad de brentuximab vedotin. Existe información que evidencia que los mecanismos de aprobación anticipada o rápida solo están haciendo disponibles medicamentos costosos, con un perfil tóxico alto o poco claro, y cuyo beneficio en desenlaces clínicos relevantes como la prolongación y mejora de la vida permanecen inciertos. Una revisión sistemática (Davis et al., 2017) de las aprobaciones de usos de medicamentos en oncología por la EMA en el periodo 2009-2013, reveló que los medicamentos ingresan al mercado para ser comercializados sin evidencia de beneficio en desenlaces clínicos de relevancia para el paciente como son la sobrevida o la calidad de vida. Así, en esta revisión sistemática (RS) se observó que no había evidencia de aumento de la sobrevida en el 65 % de las indicaciones aprobadas. Después de un mínimo de 3.3 años de estar en el mercado, de las 44 indicaciones sin evidencia, solo la mitad de ellas aportaron información de beneficio en la sobrevida o calidad de vida, significando que se siguen administrando medicamentos a los pacientes cuyo beneficio en la sobrevida o calidad de vida permanecen inciertos. Dentro de este grupo de indicaciones que fueron aprobados de manera acelerada, y en espera de información posterior que verificara su impacto en desenlaces clínicos, están las tres indicaciones para las que se aprobó el uso de brentuximab vedotin; y tras seis años de estar disponible no se cuenta con ningún estudio que demuestre o niegue del potencial beneficio clínico que se consideró en base a un desenlace subrogado o sustituto.

CONCLUSIÓN:

Los resultados sugieren que las agencias reguladoras de medicamentos como la EMA y FDA podrían estar aprobando un gran número de medicamentos de alto costo y con incierto o alto perfil de toxicidad y que no aumentan o mejoran la vida. A pesar de especificar en sus programas de aprobación rápida el requerimiento a los fabricantes de conducir mayores estudios que esclarezcan los reales efectos en desenlaces relevantes para el paciente, se observa una escasez en este requerimiento por parte de los fabricantes. Esto conduce a una aceptación inadecuada de estudios preliminares e inciertos en la toma de decisiones que implican la utilización de recursos limitados para medicamentos que podrían estar dañando a los pacientes sin ofrecer ningún beneficio claro en prolongar o mejorar la vida. Brentuximab vedotin fue aprobado en base a un desenlace sustituto, la tasa de respuesta objetiva, en un ensayo de fase II abierto y sin grupo comparador; hasta la fecha (tras 6 años de uso), el fabricante no ha aportado mayor información que evalué su efecto en desenlaces clínicos relevantes como la sobrevida global y calidad de vida. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de brentuximab vedotin en el tratamiento de pacientes con linfoma Hodgkin (CD30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea.