Eficacia y seguridad del Bevacizumab en el tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico

Ano de publicação: 2012

INTRODUCCIÓN:

El cáncer de mama se constituye en la segunda causa de años de vida potencialmente perdidos en las mujeres para todos los grupos de edad en la Republica Argentina. En Argentina la mortalidad es de 22 por 100.000 mujeres, similar a la observada en otros países occidentales. Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico y cerca de la mitad de los pacientes tratados por enfermedad localizada desarrollan la enfermedad metastásica. La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer de mama con metástasis es de 18‐24 meses. El cáncer de mama metastásico es esencialmente incurable.

TECNOLOGÍA:

El Bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal humanizado, cuyo sitio de acción es su unión al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), neutraliza la actividad biológica del VEGF, reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, inhibe el crecimiento del tumor. Se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal, en forma quincenal.

CONTEXTO:

La dirección de Política del Medicamento dependiente de la Subsecretaría de Coordinación y Atención de la Salud del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires, brinda la cobertura prestacional de drogas para diversas patologías, de tipo crónico, degenerativo, o neoplásicas. Dentro de estas últimas, para el caso de los tumores sólidos, se solicita la evaluación en términos de eficacia y seguridad de anticuerpos monoclonales al Programa de Evaluación de Tecnología Sanitaria dependiente de la Subsecretaria de Planificación del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires.

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia, seguridad y costos directos del Bevacizumab en el tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda en PUBMED, LILACS, en buscadores genéricos de Internet como google, google académico, en Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Agencias nacionales e internacionales reguladoras de alimentos y medicamentos (FDA, EMEA, ANMAT). Se realizó además una búsqueda del precio de la tecnología por costo de licitación pública en la Provincia y de la política de cobertura de la misma dentro de las aseguradoras de salud CIGNA y AETNA de los Estados Unidos de Norteamérica para obtener un parámetro de referencia.

RESULTADOS:

Se encontraron tres ensayos clínicos controlados para evaluar la eficacia y seguridad del Bevacizumab en primera línea de tratamiento para cáncer de mama metastásico. Se encontraron además dos Guías de Práctica Clínica y una evaluación de tecnología, junto con dos políticas de cobertura de la tecnología. La tecnología se encuentra aprobada por dos agencias nacionales (ANMAT y EMEA) para la indicación evaluada. La FDA licenció el bevacizumab en 2008 bajo aprobación acelerada. En Noviembre de 2011 le dio la baja al considerar que los estudios adicionales mostraron sólo un pequeño efecto sobre el crecimiento tumoral, sin evidencia que los pacientes vivan por más tiempo o hayan tenido una mejor calidad de vida en comparación con la quimioterapia estándar sola. Dicha información la consideran que no es suficiente para compensar el riesgo de tomar el medicamento.

Eficacia:

El ensayo E2100 fue un ensayo clínico randomizado 1:1 abierto, incluyó 722 pacientes con diagnóstico citológico ó histológico de cáncer de mama metastásico a recibir Paclitaxel 90 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, sólo o acompañado con Bevacizumab 10 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo. La mayoría eran pacientes con tumores HER2‐negativos. El tratamiento continuó hasta que se demostró progresión de enfermedad o el paciente presento toxicidad inaceptable por el fármaco. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión y los puntos finales secundarios incluyeron la tasa de respuesta, efectos tóxicos, supervivencia global y calidad de vida. Del total de 624 eventos analizados, el tratamiento combinado aumentó de forma estadísticamente significativa la supervivencia libre de progresión. También hubo un aumento de la tasa de respuesta en todos los pacientes y en el subgrupo de pacientes con enfermedad mensurable. El tratamiento combinado también mostró un aumento de la tasa de supervivencia al año pero no en la media global de supervivencia que resultó similar en ambos grupos. El estudio ADAVO fue un ensayo clínico controlado randomizado en fase 3 que incluyó 736 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico HER‐2 negativo.

Se randomizaron 3 grupos en proporción 1:

1:1 a recibir Docetaxel 100 mg/m2 cada 21 días más placebo (241 pacientes), Docetaxel 100 mg/m2 más Bevacizumab 7,5 mg/kg cada 21 días (248 pacientes) ó Docetaxel 100 mg/m2 más Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días (247 pacientes). El tratamiento con Docetaxel fue dado por un máximo de 9 ciclos, pero fue discontinuado antes si se presentó intolerancia. El Bevacizumab o placebo se continuó hasta que se demostró progresión de enfermedad o toxicidad. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión, y los puntos finales secundarios incluyeron tasa de respuesta, duración de la respuesta, tiempo de falla al tratamiento, supervivencia global, seguridad y calidad de vida. Para la evaluación de la eficacia se estudió a toda la población bajo el análisis de intención a tratar (ITT). El tratamiento combinado mostró un supervivencia libre de progresión mayor que el tratamiento con Docetaxel más placebo, efecto más pronunciado con Bevacizumab a dosis de 15 mg/kg que de 7,5 mg/kg. La tasa de respuesta fue analizada en el subgrupo de pacientes con enfermedad mensurable y fue mayor en el grupo de Bevacizumab 15 mg/kg que el brazo placebo al igual que el tiempo de falla al tratamiento fue más prolongado en este grupo que en el grupo placebo. La supervivencia a un año fue mayor en ambos brazos con Bevacizumab respecto a placebo, pero alcanzó significación estadística solo en el brazo de Bevacizumab 15 mg/kg. La supervivencia global fue similar en los 3 brazos de tratamiento. El estudio RIBBON – 1 fue un ensayo clínico controlado, randomizado, multicéntrico, de fase 3, que evaluó la eficacia de Bevacizumab en combinación con distintos regímenes de quimioterapia como tratamiento de primera línea para cáncer de mama metastásico HER2‐negativo. Se eligieron los pacientes para recibir esquemas basados en Capecitabina (grupo Cape), Taxanos ó Antraciclinas (grupo Tax o Anthra) y, posteriormente los pacientes fueron randomizados en proporción 2:1 a recibir cada quimioterapia combinada con Bevacizumab ó placebo. Se evaluaron un total de 1237 pacientes, el grupo placebo conto con 413 pacientes (Cape 206, Tax/Anthra 207) y el grupo Bevacizumab con 824 (Cape 409, Tax/Anthra 415). El Bevacizumab se administró a dosis de 15 mg/kg cada 21 días y continuó hasta que se confirmó la progresión de enfermedad, toxicidad inaceptable, se completó las 48 semanas, muerte ó hasta que el investigador decidió detenerlo. La quimioterapia Cape, Tax/Anthra continuo también hasta que se confirmó progresión de enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte, decisión del investigador, ó lo que ocurrió primero (si el régimen contenía antraciclinas, 8 ciclos como máximo). El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión, los puntos finales secundarios incluían la tasa objetiva de respuesta, supervivencia global, tasa de supervivencia al año, duración objetiva de la respuesta y seguridad. La combinación de Bevacizumab a los regímenes de quimioterapia basados en capecitabina, taxanos o antraciclinas resultó en una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia libre de progresión. La tasa objetiva de respuesta en pacientes con enfermedad mensurable fue mayor en los regímenes con Bevacizumab comparado con placebo, en forma estadísticamente significativa, y aunque la mayoría de estas respuestas fueron parciales, la duración media fue también más prolongada en este grupo de pacientes. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global o en la tasa de supervivencia al año entre las ramas de tratamiento. En la evaluación de tecnología realizada por un comité para el NICE, llegaron a la conclusión de que los comparadores relevantes para Bevacizumab en combinación con un taxano como tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico son Paclitaxel semanal y Docetaxel cada 3 semanas. Exploraron el valor de un aumento en la supervivencia libre de progresión con el oncólogo clínico. Se enteraron de la importancia y trascendencia de supervivencia libre de progresión para los pacientes en términos de ser capaz de llevar a cabo las actividades diarias normales, además de ser un objetivo terapéutico del tratamiento para los clínicos. Examinaron los resultados de supervivencia global del ensayo E2100 y observaron un aumento no estadísticamente significativo en la supervivencia media de 1,7 meses, (de 24,8 meses con Paclitaxel solo a 26,5 meses con Bevacizumab más Paclitaxel). Examinaron las posibles razones para el aumento de la supervivencia libre de progresión que no se refleja en la supervivencia general en el ensayo. Reconocieron que si bien era posible que el efecto del tratamiento pueda confundirse por otros tratamientos recibidos después de la progresión de la enfermedad, no hay datos sobre este registro. Evaluaron el ensayo E2100, y llegaron a la conclusión que no había pruebas sólidas de que Bevacizumab más Paclitaxel mejora la supervivencia global en comparación con Paclitaxel semanal. Examinaron la calidad de vida relacionada con la salud. Al referirse, el experto en cuidado primario mencionó que la presencia de datos sólidos sobre la magnitud de las mejoras de la calidad de vida es importante. Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la salud relacionada con la calidad de vida a las 33 semanas. Entrevistaron a los especialistas clínicos que los puntajes de bienestar psicológico y emocional no se abordaron explícitamente por el fabricante. Llegaron a la conclusión que la magnitud del beneficio en la salud relacionados con la calidad de vida con Paclitaxel más Bevacizumab en comparación con Paclitaxel solo fueron inciertos.

Costo:

según estimaciones realizadas de acuerdo a cálculo de incidencia y proyección provincial, se calcula un costo en droga únicamente de (sin tener en cuenta otros costos directos como la aplicación‐preparación y la logística de distribución del fármaco) de 288000 pesos anuales.

CONCLUSIONES:

El cáncer de mama es una de las patologías con mayor morbi mortalidad dentro de las etiologías neoplásicas en la Republica Argentina. Se dispone de varias líneas de tratamiento, siendo el Bevacizumab un fármaco de nueva generación que actúa por bloqueando la actividad del VEGF, inhibiendo la vascularización y por ende, el desarrollo tumoral. Los organismos europeos (EMEA) y nacionales (ANMAT) lo han aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. La FDA retiró su aprobación en noviembre de 2011 por disponer de evidencia insuficiente que sostenga dicha su utiización en dicho escenario. En la evaluación de eficacia el tratamiento combinado de Bevacizumab con taxanos demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia sin progresión de enfermedad, pero no en la supervivencia global. En la evaluación de seguridad la mayoría de los eventos adversos asociados con Bevacizumab, utilizado solo o en combinación con otros agentes antineoplásicos, pudieron ser abordados satisfactoriamente. En la evaluación económica, la estimación de costos directos por paciente, en la Provincia de Buenos Aires, se aproximó a los 288000 pesos anuales. La magnitud del beneficio en la salud relacionado con la calidad de vida con Paclitaxel más Bevacizumab en comparación con las demás drogas evaluadas fue incierta.(AU)

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