Denosumab para el tratamiento de metástasis óseas de tumores sólidos
Denosumab for the treatment of solid tumor bone metastasis

Publication year: 2015

INTRODUCCIÓN:

El tejido óseo es el sitio más común de metástasis por tumores sólidos. Si bien cualquier tipo de cáncer es capaz de producir metástasis óseas (MO), la incidencia es de hasta el 75% en tumores de mama y próstata y del 15-40% en el cáncer de pulmón. La actividad osteoclástica se ve incrementada en las MO generando destrucción local y complicaciones esqueléticas conocidas como eventos relacionados al esqueleto SREs (siglas del inglés Skeletal-Related Events). Actualmente, las metástasis óseas por tumores sólidos (MOTS) representan un problema clínico importante que ha originado la búsqueda y desarrollo de nuevos tratamientos, incluyendo, los anticuerpos monoclonales.

TECNOLOGÍA:

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) cuyo mecanismo de acción inhibe de la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, ocasionando una disminución de la resorción ósea.

OBJETIVO:

Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de denosumab para el tratamiento de MOTS.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles.

RESULTADOS:

Se incluyeron tres revisiones sistemáticas (RS), un ECA, un análisis post-hoc de un ECA, cinco guías de práctica clínica (GPC), un consenso de expertos, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias y nueve políticas de cobertura.

Cáncer de mama:

Una RS publicada en 2013, evaluó el denosumab en MOTS. La RS incluyó un estudio de 2.046 pacientes con cáncer de mama (edad promedio 57 años) donde el tratamiento con denosumab retrasó el inicio de SREs (HR 0,82; IC 95% 0,71-0,95; p<0,001) y redujo el riesgo de inicio de múltiples SREs (RR 0,77; IC 95% 0,66-0,89; p=0,004) comparado con ácido zoledrónico (AZ). Realizaron un meta-análisis en red que incluyó el estudio anterior y tres estudios más que compararon indirectamente el denosumab con bifosfonatos y el mejor tratamiento de sostén, los resultados sugieren que denosumab fue estadísticamente significativo para retrasar el inicio de SREs comparado con AZ (HR 0,82; IC 95% 0,71-0,95), pamidronato (HR 0,73; IC 95% 0,56-0,94) y placebo (HR 0,46; IC 95% 0,29-0,72), así como también, en reducir el riesgo de inicio del primer y subsiguiente SRE comparado con AZ (RR 0,77; IC 95% 0,66-0,89), pamidronato (RR 0,62; IC 95% 0,48-0,80) y placebo (RR 0,45; IC 95% 0,28-0,72). Otra RS publicada en 2012 incluyó 34 ECAs sobre eficacia de los bifosfonatos y denosumab en cáncer de mama. Tres estudios incluidos (3.405 pacientes), mostraron que denosumab fue más efectivo en reducir el riesgo de SREs (RR 0,78; IC 95% 0,72-0,85; p<0,001) al compararlo con bifosfonatos. El reporte de eventos adversos, tales como la osteonecrosis mandibular fue similar en ambos grupos.

Cáncer de próstata:

La RS de 2013 mostró que denosumab comparado con AZ retrasó el inicio del primer SRE con una diferencia en promedio de 3,6 meses (HR 0,82; IC 95%: 0,71-0,95) y se asoció con mayor incidencia de hipocalcemia (13% versus 6%) y osteonecrosis mandibular (2% versus 1%).

Otros tumores sólidos:

La RS de 2013, incluyó un ECA que comparó denosumab con AZ en un subgrupo de 702 pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) hallando una reducción no significativa del riesgo para el inicio del primer SRE (HR 0,84; IC 95% 0,64-1.10; p=0,20). En MOTS (excluyendo NSCLC) se halló una reducción significativa de 21% para el inicio del primer SRE (HR 0,79; IC 95% 0,65-0,95). Un análisis post-hoc de un ECA fase 3 en un subgrupo de pacientes (n=1.597, edad promedio=60 años) con MOTS (excluyendo, cáncer de mama y próstata). La mediana para el primer SRE fue de 21,4 meses para denosumab y 15,4 para AZ (HR 0,81; IC 95% 0,68-0,96; p=0,017). Los eventos adversos reportados fueron similares en ambos grupos. Diversas GPCs y un consenso canadiense, consideran como alternativa al denosumab en la prevención de SREs en MOTS. Una GPC del Reino Unido no lo recomienda en cáncer de próstata. En Argentina, el denosumab no está incluido en el Programa Médico Obligatorio (P.M.O.) y no es reintegrado por el Sistema Único de Reintegro (S.U.R.). Seis financiadores de salud de EE.UU. contemplan su cobertura para la prevención de SREs en pacientes con MOTS y el Instituto Nacional para la Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) recomienda su uso en MOTS exceptuando al cáncer de próstata.

CONCLUSIONES:

La evidencia hallada del uso de denosumab en metástasis óseas por tumores sólidos es de buena calidad metodológica. El denosumab retrasa el inicio de complicaciones esqueléticas comparado con ácido zoledrónico y el mejor tratamiento de sostén en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, próstata y otros tumores sólidos. Sin embargo, no se ha observado beneficio en la sobrevida, dolor óseo ni en la calidad de vida. Algunas guías de práctica clínica y políticas de cobertura encontradas, consideran al denosumab como una alternativa en la prevención de complicaciones esqueléticas en tumores de: mama, próstata, vejiga, pulmón (NSCLC) y renal. El NICE no lo recomienda en cáncer de próstata al no proporcionar suficiente beneficio para su alto costo.(AU)

INTRODUCTION:

Bone tissue is the most common metastatic site for solid tumors. Although any type of cancer can cause bone metastases (BM), the incidence is up to 75% in breast and prostate tumors and 15-40% in lung cancer. Osteoclastic activity is increased in BMs resulting in local destruction and muscle-skeletal complications known as skeletal-related-events (SREs). Currently, bone metastases from solid tumors (BMSTs) represent a significant clinical problem, triggering the search and development of new treatments, including monoclonal antibodies.

TECHNOLOGY:

Denosumab is a human monoclonal antibody (IgG2) whose mechanism of action inhibits osteoclast formation, function and survival, causing a decrease in bone resorption.

PURPOSE:

To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding BMST treatment.

METHODS:

A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available.

RESULTS:

Three systematic reviews (SRs), one (RCT), one post-hoc analysis of a RCT, five clinical practice guidelines (CPGs), one expert consensus, two health technology assessments and nine coverage policies were included.

Breast Cancer:

One SR published in 2013, assessed denosumab in BMSTs The SR included one study with 2,046 breast cancer patients (average age 57 years old) where treatment with denosumab delayed SREs onset (HR 0.82; 95% CI 0.71-0.95; p<0.001) and reduced the onset risk of several SREs (RR 0.77; 95% CI 0.66-0.89; p=0.004) compared with zoledronic acid (ZA). A net meta-analysis including the previous study and three others, indirectly comparing denosumab with biphosphonates and the best support treatment was carried out; results suggest denosumab was statistically significant in delaying SREs onset compared with ZA (HR 0.82; 95% CI 0.71-0,95), pamidronate (HR 0.73; 95% CI 0.56-0.94) y placebo (HR 0.46; 95% CI 0.29-0.72), as well as in reducing the risk of first and subsequent SRE onset compared with ZA (RR 0.77; 95% CI 0.66-0.89). pamidronate (RR 0.62; 95% CI 0.48-0.80) and placebo (RR 0.45; 95% CI 0.28-0.72). Another SR published in 2012, included 34 RCTs on the efficacy of biphosphonates and denosumab in breast cancer. Three studies included (3,405 patients), showed that denosumab was more effective in reducing SRE risk (RR 0.78; 95% CI 0.72-0.85; p<0.001) compared with biphosphonates. The adverse event reported, such as osteonecrosis of the jaw was similar in both groups.

Prostate Cancer:

The 2013 SR showed that denosumab compared with ZA delayed the onset of the first SRE with an average difference of 3.6 months (HR 0.82; 95% CI: 0.71-0.95) and was associated with a higher incidence of hypokalemia (13% versus 6%) and osteonecrosis of the jaw (2% versus 1%).

Other Solid Tumors:

The 2013 SR included one RCT that compared denosumab with ZA in a subgroup of 602 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) thus finding a non-significant decrease in the risk of first SRE onset (HR 0.84; 95% CI 0.64-1.10; p=0.20). In BMSTs (except for NSCLC), a significant 21% decrease was found for the onset of the first SRE (HR 0.79; 95% CI 0.65-0.95). One post-hoc analysis of a Phase 3 RCT in a subgroup of patients (n=1,597, average age =60 years old) with BMSTs (except for breast and prostate cancer) showed that the median for the first SRE was 21.4 months for denosumab and 15.4 for ZA (HR 0.81; 95% CI 0.68-0.96; p=0.017). The reported adverse events were similar in both groups. Several CPGs and a Canadian consensus, consider it as alternative to denosumab in preventing BMSTS SREs. One CPG from the United Kingdom, does not recommend it for prostate cancer. In Argentina, denosumab is not included in the Mandatory Medical Plan (MMP) and is not reimbursed by the Unique Reimbursement System (URS). Six health US sponsors consider its coverage for the prevention of SREs in patients with BMSTs and the United Kingdom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommend its use for BMSTs, except for prostate cancer.

CONCLUSIONS:

The evidence found on the use of denosumab in bone metastases from solid tumors is of good methodological quality. Denosumab delays skeletal-related-events onset compared with zoledronic acid and the best support treatment in patients with bone metastases due to breast cancer, prostate and other solid tumors. However, no benefit has been observed in survival, bone pain and quality of life. Some clinical practice guidance and coverage policies found, consider denosumab as an alternative to prevent SREs in the following tumors: breast, prostate, bladder, lung (NSCLC) and kidney. The NICE does not recommend it for prostate cancer since it does not provide enough benefit considering its high cost.(AU)