Miglustate para manifestações neurológicas da doença de niemann-pick tipo c (NPC)

Ano de publicação: 2019

CONTEXTO:

A doença de Niemann-Pick C é uma doença genética rara causada por mutações nos genes NPC 1 e NPC 2. A apresentação clínica é heterogênea e envolve sintomas neurológicos (alteração de movimentos oculares, cognição, prejuízos no desenvolvimento neurológico, alterações de manipulação, linguagem, deambulação e deglutição, crises convulsivas), sistêmicos/ viscerais (hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia) e psiquiátricos. Não existe cura para a doença até o momento. O tratamento é baseado em cuidados paliativos, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, reduzir incapacidade e diminuir a progressão da doença. Atualmente, o miglustate é a única terapia modificadora da doença aprovada para uso no tratamento de manifestações neurológicas da NPC.

TECNOLOGIa:

Miglustate (Zavesca®).

PERGUNTA:

Qual a eficácia e a segurança do miglustate via oral para o tratamento da doença de Niemann-Pick C? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via Pubmed) e Embase. Foram localizados 525 estudos, sendo doze incluídos neste PTC. Os estudos que avaliaram a eficácia e a segurança do miglustate para o tratamento de manifestações neurológicas da Doença de Niemann-Pick Tipo C mostraram que a intervenção não resultou em ganhos significativos na sobrevida, bem como diferenças em deambulação, deglutição e cognição em relação aos controles (12 meses). Movimentos oculares apresentaram diferença significante apenas quando se excluiu o grupo de pacientes em uso de benzodiazepínicos, classe de medicamentos que poderia interferir nos parâmetros oculares avaliados. Estudos de extensão que incluíram apenas pacientes adultos e pediátricos mostraram que houve tendência à estabilização da maioria dos parâmetros. Em um estudo em que se avaliou a eficácia do miglustate em 24 meses, observou-se que, daqueles que completaram os 24 meses de tratamento, houve melhora da função cognitiva nos primeiros 12 meses, com posterior declínio, retornando a escores próximos dos basais.

Os resultados foram controversos quanto ao status de episódios convulsivos:

em dois estudos, que incluíram pacientes com as mesmas formas de doença, encontrou-se, em um deles, que houve estabilização em dois terços da amostra, enquanto em outro, cerca de 21% apresentou piora dos episódios convulsivos, com novas crises e cataplexia. Quanto à segurança do medicamento, os eventos adversos mais comuns foram os gastrointestinais (diarreia, flatulência e desconforto abdominal), perda de peso (sem prejuízo no crescimento na amostra pediátrica) e tremores. Outros eventos menos frequentemente relatados, foram trombocitopenia, fadiga, cefaleia, alterações comportamentais, surtos psiquiátricos e novas convulsões. A qualidade metodológica do conjunto da evidência científica advinda desses estudos é baixa, visto que o único ensaio clínico incluído neste PTC teve qualidade metodológica incerta, já que deixou de mencionar aspectos importantes para avaliação de sua robustez metodológica. Os demais estudos tiveram alto risco de viés. ANÁLISE DE CUSTO EFETIVIDADE (ACE): A ACE foi conduzida sob a perspectiva do SUS e o horizonte temporal considerado foi de 12 meses. Os parâmetros de efetividade foram baseados no aumento de 2 pontos em escala de função cognitiva (MEEM) obtidos em ensaio clínico randomizado. Os custos de procedimentos fornecidos pelo SUS para os cuidados paliativos foram obtidos da tabela SIGTAP e incluíram a passagem de gastrostomia e acompanhamento fonoaudiológico e fisioterápico. Os custos dos medicamentos foram obtidos do painel de preços de saúde e incluíram anticonvulsivantes e miglustate. A inclusão do miglustate ao tratamento atualmente oferecido (cuidados paliativos) resultou em razão de custo-efetividade incremental de R$459.120,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A AIO foi conduzida sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde em horizonte temporal de 5 anos (2020-2024). Foi considerado tratamento contínuo, com consumo de 180 cápsulas/paciente/mês (total de 2160 cápsulas/ ano). Considerando que o diagnóstico da doença é tardio e, muitas vezes, realizado somente quando as alterações neurológicas já estão instaladas, considerou-se que 100% dos pacientes portadores da doença de Niemann-Pick C deveriam receber o tratamento.

Foram realizadas três simulações:

(1) O acesso ao tratamento abrangeria todos os pacientes portadores da condição (100%); (2) O acesso ao medicamento ao longo dos cinco anos ocorreria de modo gradual (50%- 60%-70%-80%-90%); e (3) População elegível baseada em estimativas da Interfarma (100 pacientes elegíveis no país). Na simulação 1, o custo em 5 anos seria de R$ 1.781.458.228,70. Já na simulação 2, o impacto orçamentário de 2020 a 2024 seria de R$ 1.393.210.574,12 e na simulação 3, de R$172.681.200.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

As evidências disponíveis não são conclusivas quanto aos ganhos clinicamente relevantes para o paciente com alterações neurológicas decorrentes da Doença de Niemann-Pick Tipo C. De acordo com a melhor evidência disponível, para um desfecho clinicamente pouco importante (movimento sacádico ocular), o subgrupo que mais se beneficia do tratamento é aquele que não faz uso de benzodiazepínicos. Os desfechos de estabilidade e melhora são descritivos, sem grupo comparador atrelado e não refletem significância estatística. A definição de melhora e estabilidade é subjetiva do ponto de vista da significância clínica dos desfechos avaliados. A qualidade global da evidência para todos os desfechos apresentados foi muito baixa.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Considerando a escassez de estudos com boa qualidade metodológica e baixa qualidade da evidência, os membros da CONITEC, em sua 76ª reunião ordinária, no dia 03 de abril de 2019, recomendaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar pela não incorporação no SUS do miglustate para tratamento de sintomas neurológicos da doença de Niemann-Pick tipo C.

CONSULTA PÚBLICA:

Foram recebidas 921 contribuições de pessoa física e 3 de pessoa jurídica, sendo que, a maioria (92%) discordou da recomendação preliminar pela não incorporação no SUS do miglustate para tratamento de sintomas neurológicos da doença de Niemann-Pick tipo C. A indústria fabricante do medicamento realizou 4 cenários de impacto orçamentário com base nos dados de prevalência (a); nos dados da Interfarma para doentes com NPC (b); na população ajustada (c); e baseado na população com referência nos dados da Interfarma. No primeiro cenário o acesso a 100% dos pacientes resultaria em um impacto orçamentário (AIO) em 5 anos de R$ 839.176.344,30 e o acesso progressivo de 10% ao ano, iniciando por 50%, acumulado de 50 anos foi de R$590.534.879,08. Para o segundo cenário, não foram apresentados resultados. Para o terceiro, com acesso progressivo (50% - 90%), o AIO em 5 anos foi de R$312.884.146,08. No último cenário com acesso de 100%, o AIO em 5 anos estimado foi de R$ 27.437.597,72. Após análise dos resultados da CP, a CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial.

RECOMENDAÇÃO FINAL:

Os membros da CONITEC presentes na 78ª reunião do plenário no dia 06/06/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação do miglustate para o tratamento de manifestações neurológicas da doença de Niemann-Pick tipo C. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 451/2019.

DECISÃO:

Não incorporar o miglustate para manifestações neurológicas da doença de NiemannPick tipo C, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 35, publicada no Diário Oficial da União nº 141, seção 1, página 89, em 24 de julho de 2019.

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