Eficacia y seguridad de tofacitinib, abatacept, tocilizumab y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20

Publication year: 2018

INTRODUCCIÓN:

El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tiene como objetivo inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, lo cual no se puede lograr empleando un único tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados.  En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF (infliximab y etanercept) y un anti-CD20 (rituximab) para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos o eventualmente pierden la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes.  Es así que, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 se evaluó el uso de los productos farmacéuticos tofacitinib, abatacept, y adalimumab. De dicha evaluación, se concluyó que, dado que no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos por ausencia de estudios comparativos, adalimumab constituía la alternativa con el menor impacto presupuestario.

TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS:

Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular.

Abatacept:

(Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T.

Tofacitinib:

es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria.

Tocilizumab:

es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina (IL-6). El mecanismo de acción del anticuerpo bloquea los receptores de IL-6 de manera que se inactiva la cascada de señalización intracelular que conlleva la inflamación de los tejidos.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib, tocilizumab y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a un anti-TNF y rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

Han sido enviados al IETSI: una carta de reconsideración de dicho dictamen sobre la base de una actualización en el precio de tofacitinib, y dos solicitudes de evaluación del producto farmacéutico tocilizumab para la misma población de pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Frente a ello, se ha decidido realizar la presente actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. En esta, se toma en consideración el precio actual de tofacitinib y las solicitudes de evaluación de tocilizumab para la misma población. Es decir, el presente dictamen preliminar de actualización tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de tocilizumab, tofacitinib, y abatacept en comparación con adalimumab, el anti-TNF actualmente aprobado mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. Como se mencionó en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de artritis reumatoide (FARME) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un FARME convencional y un FARME biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción, es decir, cualquiera de las alternativas evaluadas en el presente dictamen.

CONCLUSIONES:

NICE recomienda el uso de tocilizumab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha respondido de manera inadecuada a uno o más tratamientos inhibidores de TNF y a rituximab en base a un análisis de costo-efectividad que se llevó a cabo considerando un descuento confidencial acordado con la compañía comercializadora. Esta ha sido la posición de NICE también para tofacitinib y abatacept, tal como se mencionó en el dictamen en reconsideración. A la fecha (setiembre 2018) no existen ensayos de comparaciones directas entre las tecnologías propuestas. Se han identificado únicamente dos estudios de comparaciones indirectas (NWM); uno reporta eficacia y seguridad comparable entre tofacitinib, tocilizumab, y abatacept en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa activa con respuesta inadecuada a anti-TNF y al menos dos líneas de tratamiento biológico; y el segundo reporta una mayor eficacia de tocilizumab en términos de repuesta ACR20 Y ACR50, en comparación con abatacept y tofacitinib, en pacientes con AR que han presentado falla a tratamiento con anti-TNF. En ninguno de los estudios se hacen comparaciones con adalimumab. La evidencia proveniente de los NWM responde indirectamente a la pregunta PICO ya que, si bien se acerca a la población de interés, no se refiere específicamente a aquellos que han fallado a rituximab además de anti-TNF. En la actualidad no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos para la población de pacientes con AR con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Sin embargo, el cuerpo de evidencia sugiere que, en general, la eficacia y seguridad de los fármacos propuestos es comparable. Frente a ello, cobra relevancia el perfil de costo-oportunidad de los fármacos. Por lo cual, dada la eficacia y seguridad equiparables, la mejor alternativa es la de menor costo y corresponde a tofacitinib. Finalmente, esto está en concordancia con la opinión de los médicos especialistas, quienes consideran que, frente a falla a tratamiento con un fármaco con determinado mecanismo de acción, lo recomendable es cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los anteriores. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis fármaco-económico. Finalmente, cabe mencionar que el presente dictamen preliminar reemplaza al Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018, por lo que este pierde vigencia. En este sentido, a partir de la fecha de publicación del presente dictamen se tendrá disponible para el tratamiento de tercera línea de pacientes con AR moderada a severa únicamente tofacitinib.