Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer urotelial de vejiga avanzado y progresivo a quimioterapia basada en platino

Publication year: 2019

INTRODUCCIÓN:

El presente informe expone la evaluación del uso de pembrolizumab para el tratamiento del cáncer urotelial de vejiga avanzado y progresivo a la quimioterapia basada en platino. El cáncer de vejiga es la décima forma de cáncer más frecuente en el mundo, con un estimado de 549,000 nuevos casos y 200,000 muertes en el 2018 y es cuatro veces más común en hombres que en mujeres. El tipo histológico más predominante es el carcinoma urotelial. La mayoría de los casos se presentarán como carcinomas no musculo-invasores y pueden ser manejados de manera efectiva mediante resección quirúrgica. Entre el 10-15% de los pacientes presentarán formas avanzadas de la enfermedad y para ellos el manejo estándar se basa en la quimioterapia (QT) a base de platinos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes progresarán y su sobrevida es de 7-10 meses aproximadamente.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

Pembrolizumab: Pembrolizumab (KEYTRUDA®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos: PD-L1 y PD-L2. Normalmente, la unión de PD-L1 y PD-L2 al receptor PD-1, presente en las células T, inhibe la proliferación de estas células y la consecuente producción de citoquinas (FDA 2017). El mecanismo de acción de pembrolizumab es bloquear la inhibición de la vigilancia inmunológica de las células T activas, que incluye la respuesta inmune anti-tumor.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer urotelial de vejiga avanzado y progresivo a la quimioterapia basada en platino. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

Con respecto a las tres GPC internacionales consultadas, las recomendaciones de tratamiento de estos pacientes incluyen a la monoterapia con taxanos (paclitaxel o docetaxel), participar en un ensayo clínico o volver a recibir QT en base a platino si el tiempo de progresión es > 12 meses. Es de notar que la guía ASCO del 2016 es la más actualizada, y que fue antes de la aprobación del uso de pembrolizumab para estos pacientes. De las ETS consultadas, NICE y pERC emitieron una recomendación a favor del uso de pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero condicionada a un descuento en su precio con el fin de llevarlo a un nivel aceptable de costo efectividad. Por otro lado, la ETS realizada por HAS concluyó que pembrolizumab proporciona una mejora del beneficio clínico, pero de menor magnitud (ASMR 1 IV), en comparación con la quimioterapia, esta categorización del beneficio clínico ofrece mayores argumentos para convenir un descuento en el precio del medicamento con el fabricante.

CONCLUSIONES:

El único ECA que evaluó la eficacia clínica y perfil de toxicidad de pembrolizumab, en el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado y que progresaron a la quimioterapia con base en platino, fue el estudio KEYNOTE 045. Este fue un ensayo aleatorizado de fase III y abierto, que comparó pembrolizumab con quimioterapia elegido por el investigador (paclitaxel, docetaxel o vinflunina). Luego de una mediana de seguimiento de 14.1 meses, la mediana de la SG en la población general fue de 10.3 meses en el grupo de pembrolizumab versus 7.4 meses en el grupo de quimioterapia, (ganancia absoluta de 2.9 meses a favor del pembrolizumab (HR=0.73 (IC del 95%: 0.59 – 0.9, p=0.002)). No obstante, el estimado de HR se obtuvo realizado un modelo de regresión de Cox el cual no cumplió el supuesto de proporcionalidad de los hazard ratio, ya que las curvas de mortalidad de ambos tratamientos se entrecruzan. Es de notar que todas las ETS identificadas e incluidas en el presente dictamen se basan en los resultados de este ensayo. La ETS de NICE hizo una recomendación a favor del uso de pembrolizumab luego que acordara con el fabricante un descuento en el precio cuyo monto es confidencial. Los evaluadores tuvieron problemas para estimar la relación costo efectividad de pembrolizumab. El comité revisor resaltó que había mucha incertidumbre en la estimación de la SG a largo plazo y que la extrapolación de la SG era muy incierta, además que pembrolizumab no era costo efectiva usando todos los supuestos. Tras esta evaluación el fabricante tuvo que hacer una oferta confidencial con el NHS que incluía la reducción en el precio de pembrolizumab. Igualmente, el pERC (revisores de medicamentos oncológicos de Canadá) recomendó el reembolso de pembrolizumab solo si la evaluación de la relación costo efectividad mejoraba hasta un nivel aceptable.

Estas modificaciones se refirieron a:

arreglos en el precio de pembrolIzumab, usar el rango de dosis de 2 mg/kg a 200 mg, en vez de la dosis plana de 200 mg cada3 semanas, aumentar la frecuencia de exámenes para evitar el uso de pembrolizumab (en caso de ser una pseudo-progresion) y discutir en cada jurisdicción la duración del tratamiento (la mediana de la duración del tratamiento en el ensayo fue de 3.45 meses. La ETS realizada por Francia consideraron que, aunque el uso de pembrolizumab ofreció una ganancia en la SG de 2.9 meses comparado con placebo, también aumentaba el riesgo de muerte en los primeros dos meses de tratamiento. Debido al mayor riesgo de muerte precoz (durante los dos primeros meses), la comisión del HAS concluyó que pembrolizumab proporciona una mejora del beneficio clínico menor. Además, debido a la naturaleza abierta del estudio, los evaluadores del HAS consideraron que los resultados de la evaluación de la calidad de vida no eran confiables o robustos. - En los resultados del ensayo KEYNOTE 045 se observó que las curvas de SG muestran que durante los primeros dos meses de tratamiento se murieron más pacientes en el grupo de pembrolizumab que en el de QT. El RR de muerte con pembrolizumab es de 1.8 (IC del 95%: 1.13 - 2.9, p=0.012), lo cual significa un aumento en el riesgo absoluto de muerte de 7.10% (IC 95% 1.55% a 12.7%), durante los dos primeros dos meses de tratamiento con pembrolizumab, comparado con QT. Asimismo, no se cumplió el supuesto de proporcionalidad de los hazard ratio, requerido para el cálculo del estimado de HR a través del modelo de regresión de Cox empleado por los autores del ensayo. La incidencia de eventos adversos (EA) y EA serios fueron comparables entre el grupo de pembrolizumab y el de quimioterapia (93 a 98% EA y 40% EA grave). La incidencia de EA que llevó a la interrupción del tratamiento también fue comparable entre los grupos de quimioterapia (12.5%) y pembrolizumab (8.3%). Los efectos adversos de origen inmunológico (incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, neumonitis inflamatoria y reacciones relacionadas con la infusión) fueron más numerosos en el grupo de pembrolizumab. Así, comparado con la QT (taxanos), el tratamiento con pembrolizumab en los casos de cáncer urotelial metastásico que progresaron a una primera línea con QT a base de platino, ofrece una ganancia moderada de tres meses en la sobrevida global, pero contrastada con un mayor riesgo de muerte durante los primeros dos meses de tratamiento. Los factores asociados con esta mayor mortalidad precoz no están aún aclarados y no existe evidencia sólida de que el tratamiento impacte positivamente en la calidad de vida de los pacientes. Hasta que no se aclaren los factores asociados con esta mayor mortalidad precoz, ya que todos los pacientes están expuestos a este mayor riesgo en la mortalidad inicial, el balance riesgo beneficio es incierto. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes cáncer urotelial de vejiga metastásico y progresivo a la quimioterapia basada en platino.