Terapia anti PD1-PD-L1 en carcinoma urotelial de vejiga: revisión rápida

Publication year: 2018

INTRODUCCIÓN.: De acuerdo a datos publicados por GLOBOCAN IARC1, el carcinoma urotelial de vejiga ocupa el noveno lugar en incidencia, con 3.631nuevos casos y 1.599 muertes al año. La mayoría de los casos (85%), se presentan como enfermedad localizada, pasible de tratamentos locales (RTU, tratamiento con BCG o quimioterapia intravesical, o cirugía, y en algunos casos radio y quimioterapia). La supervivencia de estos pacientes a 5 años supera el 70%. Cerca de la mitad de los pacientes con enfermedad localizada de inicio, pueden presentar recaídas de la enfermedad, de las cuales cerca de un 30% son locales y la mayoría es a distancia. En el caso de la presentación de la enfermedad localmente avanzada o regional (compromiso de ganglios regionales), que comprende un 7% de los casos o metastásica (compromiso de órganos a distancia) comprende el %5 de los casos, la supervivencia es considerablemente menor (supervivencia a 5 años de 35% en el caso de enfermedad regional y un 5% en la enfermedad metastásica). El carcinoma urotelial metastásico es tratado usualmente con quimioterapia (doblete) basado em platino, considerado el estándar de cuidado. La mediana de supervivencia es de 9-15 meses con uma sobrevida global a 5 años de un 15% y la sobrevida libre de progresión un 10% a 5 años. La mayoría de los pacientes progresan a estas combinaciones de quimioterapia, teniendo disponibles agentes em monoterapia como taxanos y vinflunina con menor eficacia (mediana de SV 5-7 meses). Dentro de los pacientes candidatos a recibir quimioterapia, más de un 50% serán inelegibles a un esquema basado en platino.

OBJETIVO:

Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de fármacos inhibidores de punto de control inmunológico (anti PD1 y anti PDL1) en el tratamiento de primera y segunda línea en pacientes con diagnóstico de carcinoma urotelial de vejiga.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 05/2019 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad.

La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases:

PubMed y búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en Google (ASCO, ESMO, NCCN), CADTH. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los revisores.

TECNOLOGÍAS:

Pembrolizumab (Keytruda) es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

CONCLUSIONES:

En la presente revisión, se analizó la evidencia disponible en el uso de Pembrolizumab, Nivolumab y Atezolizumab en carcinoma urotelial metastásico. • Con respecto a la población no expuesta a terapias previas, consideradas inelegibles a terapia con cisplatino, se identificaron dos ensayos clínicos: Keynote 057 (evaluando Pembrolizumab) e IMvigor 210 (evaluando Atezolizumab). Ambos ensayos clínicos fueron de fase 2, abiertos y de una sola rama. El desenlace primario evaluado en ambos fue tasa de respuesta, en donde se objetiva beneficio con estas terapias: 24% para Pembrolizumab (estableciendo beneficio con punto de corte de marcación de PDL1 en >10%) y 23% con Atezolizumab. El perfil de seguridad es acorde a lo reportado previamente, como tratamientos bien tolerados. Al no reportar datos de supervivencia, se puede concluir que en este contexto estas terapias aportarían un beneficio únicamente en la tasa de respuesta y el impacto en supervivencia es En pacientes que han recibido tratamiento previo con platino para enfermedad metastasica o progresion dentro de los 12 meses de recibir tratamiento neoadyuvante o adyuvante, se cuenta con datos de eficacia para el uso tanto de Pembrolizumab, Atezolizumab como Nivolumab. En el caso de Pembrolizumab y Atezolizumab, se dispone de ECA fase 3 comparados con QT (agentes activos de segunda línea, considerados comparadores validos), respectivamente Keynote 045 e IMvigor 211. Para el caso de Nivolumab, el nivel de evidencia es menor (ensayo fase 2 abierto, Checkmate 275). Se ha evidenciado un beneficio en SVG en el tratamiento con Pembrolizumab comparado con QT, con una diferencia absoluta de 2.9 meses y disminución del riesgo de muerte de 27%. No hubo diferencias significativas en SLP. La tasa de respuesta también favorece la rama experimental (21% vs 11%). La certeza en la evidencia es moderada. En el caso de Atezolizumab, dicho ensayo clínico no demostró impacto en la supervivencia. Por su parte, Nivolumab demostró una tasa de respuesta similar a los otros agentes y una mediana de supervivencia de 8.7 meses. La calidad de la evidencia es menor al tratarse de un ensayo no controlado abierto. El perfil de seguridad es acorde a lo reportado previamente, como tratamientos bien tolerados. incierto. El beneficio en la calidad de vida no está esclarecido. Globalmente, la calidad de la evidencia se considera de moderada a baja dado por el riesgo de sesgo en el diseño de estos estudios.