CONTEXTO:

A dislipidemia é um fator de risco relevante para o desenvolvimento da aterosclerose e de doenças cardiovasculares, principal causa de morte na atualidade e de grande morbidade. Pode-se definir dislipidemia pelos níveis de colesterol total, LDL-C, triglicerídios ou lipoproteína (A) acima do percentil 90 th ou níveis de HDL ou apo-A1 abaixo do percentil 10 th da população geral. A prevalência varia de acordo com a população que está sendo estudada, ou seja, é maior em pacientes com doença coronariana prematura, definidos como aqueles em que a doença ocorre antes dos 55 a 60 anos nos homens e antes dos 65 anos na mulher. Assim, a prevalência nesta população pode ser tão alta quanto 75 a 85% comparada a 40 a 48% nos grupos controles sem doença cardiovasculares (1). Quanto ao Brasil, o dado de prevalência do diagnóstico médico de colesterol alto autorreferido na população, após análise da Pesquisa Nacional de Saúde de 2013 foi de 12,5%, sendo maior nas mulheres (15,1%) do que nos homens (9,7%) (2) Em outra pesquisa realizada por entrevista telefônica (VIGITEL-Brasil 2014) nas 27 capitais, a prevalência de diagnóstico prévio de dislipidemia foi de 20,0% (mulheres 22,2% e homens 17,6%). O estudo ELSA-Brasil de 2016 conclui que a frequência de colesterol-LDL alto na população brasileira é elevado (45,5%), acompanhado de baixas taxas de conhecimento do problema, tratamento e controle, além de marcada disparidade socioeconômica (3). Com os dados obtidos na literatura e após discussão com especialistas, a prevalência melhor estimada de dislipidemias em adultos na população brasileira varia de 12,5% a 20%. A frequência de intolerância às estatinas é pequena. Para pacientes que não respondem à estatina, que tenham intolerância, contraindicação ou já em uso de altas doses, a associação com ezetimiba está indicada na prevenção secundária da DCV de muito alto risco, que devem compreender 10 a 20% desta população. A hipercolesterolemia familiar heterozigótica, com prevalência de 1/200 a 1/500 e a homozigótica (muito rara) têm indicação da associação quando não há resposta às estatinas, pelo alto risco de evento cardiovascular precoce (4). TECNOLOGIA Ezetimiba. TRATAMENTO DISPONÍVEL NO SUS ­ O PCDT de 2013 preconiza o uso de estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase) para o tratamento das dislipidemias, além de fibratos e ácido nicotínico. A sinvastatina é o medicamento de referência e primeira linha de tratamento, fazendo parte, atualmente, do componente básico da assistência farmacêutica. As demais estatinas ficam reservadas para quando há intolerância específica à sinvastatina ou contraindicação. PERGUNTA Ezetimiba, em tratamento adjuvante ou em monoterapia, é segura e eficaz no tratamento de pacientes com dislipidemia ou em situações clínicas de alto risco para eventos cardiovasculares, quando comparada a placebo ou estatina? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Baseadas em uma metanálise e em um ECR com três subanálises ulteriores, as evidências mostram que o uso de ezetimiba associado à sinvastatina aumenta mais ainda o efeito hipolipemiante sobre o LDL-colesterol que, por sua vez, diminui eventos cardiovasculares. A metanálise (5) estudou população de doentes renais crônicos que têm maior risco de doença cardiovascular que a população geral, comparando diferentes terapias hipolipemiantes. Dois estudos avaliaram a combinação de sinvastatina com ezetimiba versus placebo ou sinvastatina. (6) (7) A análise dos resultados mostrou a diminuição adicional dos níveis de lipídios e de eventos cardiovasculares no grupo com ezetimiba em até 25%, sugerindo que a associação é eficaz e bem tolerada na diminuição do LDL-C e de eventos maiores tipo IAM não fatal, mortalidade coronariana, AVC isquêmico ou qualquer procedimento de revascularização. A combinação seria importante em pacientes com função renal comprometida, que já estejam com doses altas de estatinas ou com contraindicações para aumentar a dose por toxicidade. A metanálise apresentou taxa relativamente alta de inconsistência dos dados, caracterizando uma heterogeneidade dos estudos incluídos. O estudo IMPROVE-IT (8) avalia a adição de ezetimiba à sinvastatina e mostra que a combinação de uma medicação que diminui a absorção intestinal de colesterol faz uma redução adicional de quase 24% no nível de LDL-C, quando comparado com a monoterapia com sinvastatina, numa população de pacientes que estiveram hospitalizados por síndrome coronariana aguda nos últimos 10 dias. Com a combinação de medicamentos, há diminuição significativa do risco de eventos cardiovasculares, com redução de 2% no desfecho primário composto de morte cardiovascular, eventos coronarianos e AVC não fatal, não havendo diferença para mortalidade de qualquer origem, mas com redução significativa para infarto do miocárdio e AVC isquêmico. Com o seguimento de 6 anos, este estudo permitiu a observação do efeito benéfico a partir de 1 ano de tratamento para os dois grupos, já durante fase crônica da doença. As diretrizes orientam o tratamento da hipercolesterolemia baseado na diminuição do LDL-C para níveis alvo, que por sua vez são estabelecidos de acordo com o risco cardiovascular individual. O IMPROVET-IT mostra o benefício da ezetimiba, sugerindo benefício clínico adicional tanto nos pacientes com níveis basais de LDL-C baixos como naqueles com LDL-C mais altos. Não houve diferença entre os grupos estudados em relação aos pontos de segurança preestabelecidos, nem nas taxas de abandono. (3) O estudo IMPROVE-IT (3) apresenta algumas limitações metodológicas que potencializam a ocorrência de vieses. A significância encontrada foi limítrofe (caracterizada pelo intervalo de confiança que chegou a 0,99). O número de pacientes foi recalculado e aumentado no transcorrer do estudo, caracterizando um menor tamanho de efeito do que o previsto inicialmente pelos autores. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Um modelo de impacto orçamentário foi elaborado para estimar as consequências financeiras da incorporação de ezetimiba no SUS. A população elegível foi calculada a partir da quantidade de internações por síndrome coronariana aguda entre 2007 e 2016, além de dados da literatura. Os custos relacionados ao tratamento foram baseados nas últimas compras feitas pelo Ministério da Saúde para atender demandas judiciais. O resultado da análise foi de R$ 31 milhões a R$ 95 milhões para o primeiro ano após a incorporação, e de R$ 301 milhões a R$ 781 milhões ao longo dos cinco primeiros anos após a incorporação. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Foram encontradas potenciais alternativas terapêuticas para o tratamento de dislipidemias em fase de pesquisa clínica e medicamentos novos registrados na Anvisa a partir do ano 2016. CONSIDERAÇÕES FINAIS Os estudos incluídos neste relatório avaliaram a ezetimiba associada à sinvastatina e apresentaram várias limitações metodológicas que limitam a interpretação de seus resultados. Após discussão do tema, na 63ª reunião da CONITEC, os membros do Plenário concordaram que a indicação proposta para a incorporação da ezetimiba foi muito abrangente e as evidências científicas encontradas, em associação à estatina, apresentaram muitas inconsistências. Entretanto, por entenderem a importância da prevenção de eventos cardiovasculares, sugeriram que o medicamento ezetimiba seja avaliado em populações mais específicas, como pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares e que tenham apresentado sintomas de toxicidade com o uso de estatinas. CONSULTA PÚBLICA A Consulta Pública no 17/2018 foi realizada entre os dias 28/04/2018 e 17/05/2018. Foram recebidas 196 contribuições, sendo 160 de experiência e opinião e 36 de cunho técnico-científico. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC concluíram que a demanda propôs a incorporação da ezetimiba de forma muito abrangente e que deveria ser avaliada em populações mais específicas. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do Plenário da CONITEC recomendaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do ezetimiba para tratamento da dislipidemia. DECISÃO A decisão final foi pela não incorporar o ezetimiba no tratamento da dislipidemia no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 34, de 29 de agosto de 2018.