Romiplostim para púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) crônica e refratária em alto risco de sangramento

Publication year: 2018

INTRODUÇÃO:

A púrpura trombocitopênica idiopática crônica (PTI), atualmente denominada trombocitopenia imune primária (TIP) é uma doença autoimune adquirida, de causa desconhecida, caracterizada predominantemente pela presença isolada de trombocitopenia (baixas contagens de plaquetas). Fisiologicamente, observa-se a destruição aumentada das plaquetas causada por autoanticorpos contra os antígenos das plaquetas e por linfócitos T citotóxicos, associada a uma produção prejudicada de plaquetas pela medula óssea. Não existe exame laboratorial específico para o diagnóstico de PTI, sendo feito diagnóstico por exclusão: presença de trombocitopenia isolada, sem alterações nas outras séries do hemograma e no esfregaço de sangue periférico; e a exclusão de outras causas de trombocitopenia. O tratamento é recomendado apenas para pacientes com trombocitopenia grave (plaquetas < 20 x 109 /L) ou àqueles com sangramentos associados à trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109 /L) e tem como objetivo controlar precocemente os sintomas, diminuir o risco de sangramento e causar menos impacto na qualidade de vida. Os agonistas do receptor de trombopoietina (TPO) aumentam a produção de plaquetas estimulando o receptor de TPO em pessoas com ITP crônica. Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - púrpura trombocitopênica idiopática (PCDT - PTI) do Ministério da Saúde, de 2013, as práticas de tratamento atuais para pacientes adultos com PTI crônica devem ter a seguinte abordagem: corticosteroides, imunoglobulina humana intravenosa, esplenectomia, azatioprina, ciclofosfamida, danazol e vincristina.

TECNOLOGIA:

Romiplostim (Nplate®).

PERGUNTA:

O romiplostim é seguro, eficaz e custo-efetivo em pacientes com PTI crônica, esplenectomizados, refratários e em alto risco de sangramento, quando comparado ao tratamento atual disponível no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseada em dois ensaios clínicos randomizados e uma revisão sistemática da Cochrane (2011) com 6 ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram a eficácia e segurança dos agonistas do receptor de TPO em pacientes com PTI crônica. O ECR realizado por Bussel et. al. (2006) demostrou que o romiplostim causa um aumento significativo na contagem de plaquetas quando comparado ao placebo (RR= 3,00; IC95% 0,54 - 16,77), achado que foi corroborado pelo estudo de Kuter et. al. (2008) que encontrou taxas de duração da resposta plaquetária significativamente maiores (RR= 16,88; IC95% 1,06 - 268,42) e melhora significativa na taxa de resposta plaquetária global (RR= 34,28; IC95% 2,20 – 533,41), quando comparado o romiplostim com o placebo. A revisão sistemática confirmou esse achado, visto que, na análise combinada o uso de agonistas do receptor de TPO (romiplostim e eltrombopague) apresentou melhora significativa nas taxas de resposta plaquetária global comparado ao placebo (RR= 4,06; IC95% 2,93 - 5,63; valor de p< 0,00001) e ao tratamento padrão (RR= 1,81; IC95% 1,37 - 2,37; valor de p< 0,0001) , e maiores taxas de duração da resposta no número de plaquetas, com significância estatística, comparado ao placebo (RR= 14,16; IC95% 2,91 - 69,01; valor de p=0,001). Apesar desse aumento significativo na contagem de plaquetas, a RS demonstrou que não houve diferença significativa para incidência de eventos hemorrágicos importantes (classificados como graves, com risco de morte ou fatais) na PTI crônica quando comparado com placebo (RR= 0,48; IC95% 0,19 - 1,16; valor de p=0,10) ou tratamento padrão (RR= 0,49; IC95% 0,15 - 1,63; valor de p=0,24), resultado também encontrado no estudo de Kuter et. al. (2008) comparado com o placebo (RR= 0,50; IC95% 0,14 - 1,80). Nenhum dos estudos incluiu sobrevida global como desfecho, portanto, não foi possível avaliar se o romiplostim ajuda a prolongar a vida dos pacientes. Embora faltem estudos de longo prazo, a RS demonstrou que os agonistas do receptor de TPO são bem tolerados, apresentando o total de efeitos adversos semelhantes ao do grupo placebo (RR= 1,04; IC95% 0,95 - 1,15; valor de p=0,35). No que se refere ao total de eventos adversos graves, os 3 estudos não encontraram diferença significativa entre o romiplostim comparado ao placebo (RR= 0,12, IC 95% 0,01 - 1,00) (Bussel, 2006), (RR= 0,94, IC 95% 0,48 - 1,85) (Kuter, 2008) e (RR= 0,92; IC95% 0,61 - 1,38; valor de p= 0,68) (Zeng, 2011), entretanto a RS demonstrou uma redução significativa entre o romiplostim e o tratamento padrão (RR= 0,61; IC95% 0,40 - 0,92; valor de p=0,02). Não existe evidência suficiente para afirmar a eficácia do romiplostim na PTI crônica, sendo necessários mais estudos para explorar o papel desse medicamento no tratamento da PTI crônica de forma mais completa.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

O demandante realizou avaliação de custo-utilidade, com modelo de Markov, com ciclo de 4 semanas, em um horizonte temporal de até o fim da vida, na perspectiva do SUS.

Foram definidos os seguintes parâmetros:

população de pacientes esplenectomizados, com PTI crônica, recebendo um tratamento a partir de segunda linha, com contagem de plaqueta (CP) < 20x109/L; possibilidade de 3 estados de saúde abrangentes (Plaquetas ≥ 50×109/L; Plaquetas < 50×109/L; Morto); comparação entre romiplostim e a terapia de regaste usada nos pacientes em observação e sem tratamento (imunoglobulina intravenosa - IVig); resposta ao tratamento (CP > 50x109/L); eficácia de cada tratamento (probabilidade de resposta inicial ao tratamento; tempo médio à resposta (CP > 50x109/L); tempo até a falha do tratamento (CP < 50x109/L durante 4 semanas consecutivas)); e desfechos primários (custos incrementais incorridos e os anos de vida ajustados por qualidade (QALYs) ganhos a partir da introdução do romiplostim). Os custos foram avaliados em Reais (R$) com base nos anos 2016 e 2017, extraídos do banco de dados SIGTAP do Ministério da Saúde (MS), lista de preço de medicamentos publicada pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos e parecer de especialistas locais.

O custo do tratamento para cada intervenção incluiu:

custos de compra dos medicamentos, administração de testes laboratoriais e monitoramento. Taxa de desconto de 5% para efetividade e custos. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ - 121.213,45 /QALY, mostrando que o tratamento da PTI com o romiplostim quando comparado com o grupo de pacientes em observação e sem tratamento é uma estratégia custo-efetiva (dominante). Foram realizadas análises de sensibilidade determinista e probabilística cujos resultados demonstraram que a RCEI foi robusta, visto que a estratégia de tratamento com o romiplostim continuou dominante, mesmo com a variação dos valores dos parâmetros utilizados no modelo.

AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

Foi estimada considerando duas possibilidades de prevalência de PTI, uma de “baixa prevalência” e outra de “alta prevalência”, e dois panoramas de difusão da tecnologia, um conservador e outro otimista, totalizando a possibilidade de 4 diferentes cenários. Como resultado, o demandante encontrou que, durante 5 anos, em todos os quatro cenários, a incorporação do romiplostim resultaria em economias de R$ 49.386.749 a R$ 196.521.197 no cenário de “alta prevalência” e de R$ 49.725.986 a R$ 79.164.764 no cenário de “baixa prevalência”. Na análise de sensibilidade unilateral, a incorporação do romiplostim permaneceu resultando em economias, mesmo com a variação dos valores dos dois parâmetros direcionadores do modelo.

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Há tecnologias em fase de desenvolvimento clínico para tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática. Porém, essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a indicação clínica pesquisada.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Os membros do Plenário presentes em sua 65ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar a não incorporação no SUS do romiplostim para PTI crônica e refratária em alto risco de sangramento. Considerou-se que apesar do aumento significativo na contagem de plaquetas, a evidência atualmente disponível não foi suficiente para afirmar que o romiplostim reduz significativamente a incidência de eventos hemorrágicos importantes, comparado ao placebo e ao tratamento padrão e que os estudos econômicos apresentaram fragilidades, sobretudo, devido ao comparador utilizado.

CONSULTA PÚBLICA:

Foram recebidas 7 contribuições técnico-científicas e 14 contribuições de experiência ou opinião, sendo que todas discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. De maneira geral, as contribuições apresentarem oito artigos e alguns comentários acerca: do PCDT vigente, do desfecho avaliado e da população alvo, entretanto não acrescentaram e nem mudaram os aspectos anteriormente discutidos e apresentados no relatório inicial da CONITEC. Assim, a CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação preliminar.

RECOMENDAÇÃO FINAL:

Os membros da CONITEC em 08/11/2018 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do romiplostim para tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática, ao SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 393/2018.

DECISÃO:

Não incorporar o romiplostim para púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) crônica e refratária em alto risco de sangramento, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 69, publicada no DOU nº 238, seção 1, página 71, em 11 de dezembro de 2018.