Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de waldenström que han recibido por lo menos tres líneas de tratamiento previo

Publication year: 2017

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitoide. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un desorden de los linfocitos B maduros asociada al linfoma linfoplasmocitico (LLP), y caracterizada por presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) de cualquier grado de infiltración de la médula ósea. La MW es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho hospital, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. En la actualidad, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina, fludarabina y prednisona para el tratamiento de MW, los cuales son utilizados mayormente en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las altas tasas de respuesta con dichas terapias, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento mencionado. En ellos se requieren otras alternativas.

TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS:

Las características y mecanismo de acción de ibrutinib se detallan en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N°001-SDEPFYOTS-ETS-IETSI-2017 (“IETSI” 2017) . Brevemente, ibrutinib es un inhibidor covalente de tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en ingles), la cual forma parte de la cascada de señalización que surge de los receptores en las células B. La activación de dicha cascada de señalización juega un rol crítico en la supervivencia y proliferación de las células B. Dado que la MW es un tipo de neoplasia de células B, la inhibición de BTK, y por lo tanto de la cascada de señalización que lleva a la proliferación de dichas células, es un blanco terapéutico para esta condición.

RESULTADOS:

Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitico en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA),European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO).

RESULTADOS:

se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). A la fecha (setiembre 2017) no se han publicado resultados de ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase III que evalúen la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con MW que han fallado a tres líneas de tratamiento, por lo que se toma la evidencia indirecta disponible a la fecha, proveniente de dos sub-estudios de ensayos clínicos en pacientes con MW previamente tratados, así como las recomendaciones de dos guías de práctica clínica (GPC) internacionales y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) canadiense. Las GPC identificadas se encuentran actualizadas y presentan recomendaciones homogéneas con respecto al uso de ibrutinib. Así, se tiene que tanto la GPC de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como la del Eighth International Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia (IWWM8) recomiendan a ibrutinib como una de las alternativas en pacientes con MW que han recibido tratamiento previo. Sin embargo, en ambos casos, la evidencia que respalda las recomendaciones es de bajo nivel. En cuanto a la ETS identificada, el comité evaluador de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) consideró que ibrutinib no es costo-efectivo dentro del sistema de salud canadiense en pacientes con MW previamente tratados, por lo que su uso podría tener un impacto presupuestario substancial en su servicio de salud. La decisión se basa en que existe aún incertidumbre respecto al beneficio clínico del fármaco sobre variables de relevancia en la toma de decisiones como la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión y la calidad de vida, en comparación con otras alternativas. Se identificaron dos ensayos clínicos que responden indirectamente a la pregunta PICO del presente dictamen. Uno de ellos un ensayo de fase II no controlado, el otro un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III sobre el cual se reporta únicamente un sub-estudio del análisis de un solo brazo. Así, se tiene que los estudios reportan alta sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión en la población de pacientes con MW previamente tratados, aunque una alta SG es esperable en esta condición ya que es indolente, lo cual por lo general implica que esta enfermedad es lentamente progresiva. Adicionalmente, estos resultados no permiten concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib ya que la ausencia de grupo control no permite atribuir la sobrevida observada al uso del producto farmacéutico. En relación al control de la anemia, se observa un aumento en la hemoglobina, en comparación con los valores basales, lo cual tampoco puede ser atribuido al uso de ibrutinib. En cuanto a las variables de seguridad, se observa una alta frecuencia de neutropenia, trombocitopenia e infecciones.

CONCLUSIÓN:

El balance riesgo beneficio del uso de ibrutinib en MW es aún incierto ya que la evidencia disponible a la fecha no permite concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib, y se observan altas frecuencias de eventos adversos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido tres líneas de tratamiento previo.