INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo no escamoso, metastásico, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento com quimioterapia basada en platino. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) representa el 85% de todas las neoplasias malignas de pulmón. De ellos, el subtipo histológico de células no escamosas es el más frecuente (70%). En el Perú, el cáncer de pulmón es la undécima causa de muerte entre todas las enfermedades y la segunda causa de muerte entre todos los cánceres. Los pacientes con NSCLC avanzado generalmente reciben quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea, no obstante, aproximadamente el 40% de los pacientes requiere tratamiento de segunda línea tras la progresión de la enfermedad. En EsSalud, docetaxel es el agente estándar en el contexto de la segunda línea de tratamiento, sin embargo, nivolumab podría ser considerado como un tratamiento alternativo.

OBJETIVO:

evaluar la eficácia y seguridad de nivolumab, con respecto a docetaxel, en pacientes adultos com cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo no escamoso, metastásico, com progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino.

METODOLOGÍA:

La evidencia científica disponible a setiembre del 2017 incluyen tres guías de práctica clínica para el manejo del cáncer de pulmón de células no pequenas realizadas por la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés), la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés); dos evaluaciones de tecnologías sanitarias elaboradas por el Consorcio Médico Escocés (SMC, por sus siglas en inglés) y por la Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías de Salud (CADTH, por sus siglas en inglés); y un ensayo clínico de fase III, el CheckMate 057, estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de nivolumab. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS NIVOLUMAB Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina (IgG4), producido em células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, el cual se acopla al receptor de muerte programada 1 (PD-1) de los linfocitos T. Las células neoplásicas pueden expresar proteínas (PD-L1 y PD-L2) que se unen al receptor PD-1 y regulan negativamente la actividad de los linfocitos T. Nivolumab, al acoplase al receptor PD-1, impide que las proteínas PD-L1 y PD-L2 de las células neoplásicas anulen la actividad de los linfócitos T, permitiendo así que las células neoplásicas sean más vulnerables ante el reconocimiento y los ataques del sistema inmunitario (European Medicines Agency 2017a) .

RESULTADOS:

Con respecto a las guías de práctica clínica, tanto NCNN, ASCO y ESMO recomiendan el uso de nivolumab y docetaxel en la población de interés, no obstante, existe discordancia sobre la fuerza de recomendación formulada en cada una de las tres guías, a pesar de que estas se basan en la misma evidencia proveniente del estudio CheckMate 057. Así, tanto la NCNN y la ASCO recomiendan el uso de nivolumab con una mayor fuerza de recomendación que docetaxel, mientras que la ESMO recomienda ambos medicamentos con la misma fuerza de recomendación. Con respecto a las evaluaciones de tecnologías sanitarias, tanto la SMC de Escocia como la CADTH de Canadá, recomendaron el financiamiento de nivolumab condicionado a un descuento confidencial sobre el precio del medicamento, ya que, al precio actual, nivolumab no resulta ser costo-efectivo en ninguno de los dos contextos internacionales. Debido a ello, no es posible valorar el efecto de esta decisión y, por ende, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no puede extrapolar la información al contexto de EsSalud. Todas las recomendaciones del uso de nivolumab se basan en el estúdio CheckMate 057, ensayo clínico de fase III, aleatorizado, de etiqueta abierta y multicéntrico, cuyos resultados sugieren que nivolumab ofrece una modesta ganancia de 2.8 meses en la sobrevida global con respecto a docetaxel (12.2 meses vs 9.4 meses; HR, 0.72; IC 95%, 0.60 ­ 0.88; p<0.001), no obstante, este efecto no se tradujo también en una ganancia sobre la sobrevida libre de progresión (2.3 meses vs 4.2 meses; HR, 0.92; IC 95%, 0.77 ­ 1.11; p=0.39). Cabe resaltar que el estudio CheckMate 057 tuvo importantes limitaciones que afectaron la validez de sus resultados, los cuales incluyeron la violación del supuesto de riesgos proporcionales requerido para llevar a cabo un análisis de sobrevida utilizando el modelo de regresión de Cox y el potencial sesgo de selección detectado en el estudio. El supuesto de riesgos proporcionales supone que para reportar un hazard ratio o razón de riesgos, este debería ser constante a lo largo del estudio. No obstante, em el estudio CheckMate 057 este supuesto se incumplió, observándose un aparente mejor efecto con docetaxel al inicio del estudio, el cual fue revertido después de los 9 meses de tratamiento. Así, con el fin de cuantificar el efecto real del tratamento con nivolumab, Hasegawa et al., utilizando el método del tiempo de supervivência medio restringido, reportaron que el beneficio real de nivolumab sobre docetaxel era de 1.7 meses adicionales, y no de 2.8 meses, tal como se había reportado en el artículo original. Por otro lado, las características de los participantes no estuvieron correctamente balanceadas al inicio del estudio, existiendo una mayor proporción de pacientes menores de 65 años en el grupo que recibió nivolumab con respecto al grupo que recibió docetaxel (p=0.015, análisis realizado por el IETSI utilizando el test de diferencia en proporciones, comando prtest en STATA). Debido a que la edad es un factor asociado al pronóstico de sobrevida en los pacientes con NSCLC avanzado (Abbasi et al. 2011) y que, por lo tanto, los pacientes en el grupo de nivolumab, quienes eran más jóvenes, tenían mayores probabilidades de sobrevivir, es muy probable que la aparente asociación entre nivolumab y uma mayor sobrevida global sea un resultado espurio consecuencia de un incorrecto proceso de aleatorización y una falta de control sobre los potenciales factores de confusión, como lo es la variable edad. Esto es más cuestionable, cuando en el protocolo del estudio se contemplaba un análisis multivariado ajustando por potenciales factores de confusión y, sin embargo, este no fue reportado. Con respecto a los resultados de seguridad, el ensayo CheckMate 057 mostró que el 69% y el 88% de los pacientes tratados con nivolumab y docetaxel, respectivamente, experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs), los cuales fueron de grado 3 o 4 en el 10% y el 54% de los pacientes, respectivamente. La diferencia en las tasas de TRAEs de grado 3 o 4 se debió principalmente a la alta incidencia de eventos adversos hematológicos (neutropenia, neutropenia febril y leucopenia) en el grupo de docetaxel, propios del tratamiento con la quimioterapia. No obstante, dichos eventos fueron dosis-dependientes y manejables en la mayoría de casos. Además, los resultados sobre la calidad de vida publicados como resumen en uma revista científica, mostraron que la calidad de vida relacionada con la salud evaluado con el instrumento EuroQol-5D (5Q-5D) no difirió significativamente en el cambio medio de la puntuación total desde la línea de base entre los pacientes tratados con nivolumab y los tratados con docetaxel (Reck et al. 2016) . Con ello, se observa una falta de consistencia entre la calidad de vida y los eventos adversos reportados en el estudio CheckMate 057. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco pues la evidencia proveniente del ensayo CheckMate 057 evaluada tiene serias limitaciones que no permite identificar una ganancia neta de nivolumab frente a docetaxel en nuestra población de interés. Por último, nivolumab es un medicamento que, de ser aprobado, tendría un alto impacto financiero en el contexto de EsSalud (el costo anual total para tratar a la población objetivo bordearía los 160 millones de soles), por lo que su alto costo tendría que traducirse en un claro beneficio clínico, el cual pueda justificar que se deje de invertir en otras tecnologías más costo-efectivas para la población, para que, en su lugar, se financie nivolumab.

CONCLUSIÓN:

El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo no escamoso, metastásico, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino.