Eficacia de las vacunas bivalente y quadrivalente del virus de papiloma humano (VPH) para prevenir lesiones cervico-uterinas pre-malignas o malignas

Publication year: 2013

ANTECEDENTES:

El cáncer de cuello uterino (CCU) es la causa más frecuente de cáncer en mujeres en el Perú. Se ha descrito que la infección con los tipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) son causa del CCU, siendo los genotipos 16 y 18 los más frecuentes.

Actualmente se dispone a nivel comercial de dos vacunas contra el VPH:

la bivalente (Cervarix®, GlaxoSmithKline) con cobertura frente a los genotipos 16 y 18, y la quadrivalente (Gardasil®, Merck) que incluye adicionalmente los genotipos 6 y 11, los cuales se asocian a verrugas anogenitales y papilomatosis respiratoria recurrente.

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia de las vacunas contra el VPH bivalente y quadrivalente en la reducción de lesiones cervicales pre-malignas o malignas en mujeres.

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática incluyendo ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA) y revisiones sistemáticas de la literatura (RS) de ECAs, publicados durante enero del año 2000 a diciembre del año 2012. Las bases de datos consultadas fueron MEDLINE, EMBASE, SCIENCE DIRECT, COCHRANE y LILACS, adicionalmente, se utilizó TRIPDATABASE. Además, se realizó una búsqueda secundaria, en la cual se revisó los listados de referencias de las publicaciones encontradas. Si bien se incluyó RS en la estrategia de búsqueda, la evaluación principal se realizó directamente sobre los ECA encontrados de modo directo y dentro de las RS. En ese sentido, se utilizó los criterios de JADAD. No obstante, las RS fueron evaluadas con la Escala SURE.

RESULTADOS:

De un total de 172 referencias, 132 fueron provenientes de la búsqueda primaria y 40 de la búsqueda secundaria, se seleccionaron 17 artículos, de los cuales tres eran revisiones sistemáticas (donde se incluían a los estudios primarios seleccionados), por lo que finalmente se eligieron 14 ECAs, los cuales tenían buena calidad metodológica. Asimismo, las RS seleccionadas tuvieron bajo riesgo de sesgos. Se encontraron dos ensayos clínicos que evaluaban la vacuna univalente (VPH16): Koutsky et al. (2002) y Mao et al. (2006). En el primero se encontró que la eficacia para infección persistente fue de 100% (IC 95%: 90.0% a 100.0%). En el segundo estudio se observó una eficacia relativa de 93,7% (IC95%: 86,6 a 97,1%). Asimismo, cuatro ensayos clínicos en el caso de para el caso de la vacuna bivalente VPH16/18 (Cervarix ® GSK): Harper et al. (2007 y 2009) y Paavonen et al. (2007 y 2009). Se obtuvo una eficacia relativa de 94,3% (IC95%: 77,9% a 99,3%) para infección persistente en el análisis por ITT. Las dos últimas publicaciones corresponden al estudio Papiloma Trial Against Cancer in Young Adults (PATRICIA), en el cual se reporta en primera instancia una eficacia relativa para NIC2+ asociada a VPH16/18 de 90,4% (IC95%:53,4% a 99,3%) en mujeres previamente seronegativas, aunque las cohortes asignadas por la aleatorización se realizaron sin considerar dicho estado.

En la segunda publicación se diferencian tres cohortes:

1) para quienes concluyeron la vacunación 2) para todas las mujeres que recibieron una dosis y 3) para las mujeres sin evidencia de infección oncogénica al inicio del estudio. Para NIC2+ la eficacia relativa fue de 92,9% (IC95%:79,9% a 98,3%), 30,4% (IC95%: 16,4% a 42,1%) y 70,2% (IC95%: 54,7% a 80,9%), para las cohortes 1,2 y 3; respectivamente. También para la vacuna bivalente, se encontró un estudio desarrollado por Hildesheim et al. , en el cual se mide el aclaramiento viral en mujeres con infección por VPH. No se encontró que la vacuna fuera eficaz estimándose un RR de 0,972, (IC95%: 0,795 a 1,188). Por otro lado, en el caso de la vacuna cuadrivalente VPH 6/11/16/18 (Gardasil ® MSD) se encontraron siete ensayos clínicos: Villa et al. (2005 y 2007), Garland et al. (2007), Koustsky et al. (2007), Brown et al. (2009), Wheeler et al. (2009) y Muñoz et al. (2009). En los primeros dos estudios se reportó que la eficacia relativa para enfermedad asociada a VPH6/11/16/18 fue de 87,6% (IC95%:71,6% a 94,6%) a los 36 meses y de 93,4% (IC95%: 83,0% a 98,3%) a los 60 meses.

Las cuatro siguientes publicaciones corresponden a los resultados de los estudios:

Females United to Unilaterally Reduce Endo/ectocervical Disease I y II (FUTURE). Además, se reportó una eficacia sobre enfermedad cervical global de 72,5% (IC95%: 58,3% a 81,8%) a los 36 meses de seguimiento. En el caso de NIC2+ se encontró una eficacia en el análisis ITT de 44,0% (IC95%: 26,9% a 57,1%). En los siguientes dos estudios se evaluó la reacción cruzada de esta vacuna para genotipos no contenidos en la vacuna, viéndose que el efecto sobre NIC1+ para dichos genotipos fue de 32,5% (IC95%: 12,9% a 64,1%) en el análisis por ITT. El último estudio se desarrolló el análisis sobre mujeres sin historia de verrugas y enfermedad cervical previa, donde se encontró una eficacia de la vacuna para la enfermedad cervical por VPH 6, 11, 16 y 18 de 30,9% (IC95%:11,1% a 46,5%). Adicionalmente, se evaluaron las RS con meta-análisis de Medeiros et al. (2009) y Lu et al. (2011). En ambas revisiones se incluyen los estudios para vacuna univalente, bivalente y quadrivalente. En el primer estudio se realizan comparaciones frente a placebo de la vacuna bivalente por un lado, y por el otro de la combinación de la vacuna quadrivalente conjuntamente con la univalente. En el primer caso se encontró un OR=0,07 (IC95%: 0,04 a 0,14) para la reducción de lesiones cervicales asociadas a VPH16/18; en el segundo caso se encontró una reducción de las lesiones de cérvix, vulva, vagina y región anogenital asociadas a VPH 6/11/16/18 de OR=0,38 (IC95%:0,26 a 0,57); en ambos casos por análisis ITT. En el segundo estudio, Lu et al., evidenciaron una reducción de las lesiones de cérvix, vulva, vagina y región anogenital con eficacia de 62% (IC95%: 27% a 70%) en el análisis ITT; no obstante, en este estudio se midió la eficacia de la vacunación frente a placebo, pero sin discriminar por tipo de vacuna. Además, se analizó la RS con meta-análisis desarrollada por Ault et al. (2009), en la cual se incluyen solamente a las vacunas desarrolladas por MSD: la univalente y quadrivalente. En esta se reporta uan eficacia en el análisis por ITT para NIC2 ́+ asociado a VPH 16/18 de 44% (IC95%:31% a 55%). Es importante mencionar que la edad mínima de aplicación en las mujeres reclutadas en los ensayos fue de 15 años. Asimismo, los esquemas utilizados incluyen tres dosis en el transcurso de seis meses.

CONCLUSIONES:

De acuerdo a evidencia encontrada, la eficacia de ambas vacunas es similar en la reducción de la incidencia de infección persistente por VPH, lesiones cervicales pre-malignas o malignas en mujeres sin infección previa por VPH. Sin embargo, aún no se cuenta con resultados concluyentes sobre carcinoma in situ y cáncer invasivo. Los estudios desarrollados sobre mujeres previamente infectadas por VPH apuntan a que ambas vacunas no tendrían efecto terapéutico. Ambas vacunas demostraron un nivel de seguridad comparable al placebo. Las investigaciones analizadas no incluyen a mujeres menores de 15 años, además, pueden estar afectos a sesgos de selección al analizar por sub-grupo tras la aleatorización inicial. Adicionalmente, hasta ahora, la información disponible evalúa la eficacia de ambas vacunas por un lapso de 5 a 6 años, subsecuentemente es necesario esperar los resultados de periodos de seguimiento mayores para estimar la eficacia preventiva en el largo plazo y evaluar la necesidad de una dosis de refuerzo. Además, no existen estudios primarios que comparen de formar directa la eficacia entre ambas alternativas de vacunación. Para decidir por alguna de las alternativas dentro del Calendario Nacional de Inmunizaciones, deben evaluarse elementos de costo efectividad, los cuales consideren el costo del programa de vacunación, su beneficio comparado y en conjunto con las estrategias de tamizaje (Papanicolau, inspección con ácido acético, y DNA-test), así como, el impacto en la prevención de las lesiones oncológicas y no oncológicas producidas por VPH. Puesto que en estos dos elementos subyace la diferencia entre las dos alternativas de vacunación.(AU)