INTRODUCCIÓN Y

CONTEXTO:

Un paciente presentó en el Ministerio de Salud de la Nación (MSN) un pedido de autorización para el uso del Bevacizumab (BZM) por su caso de Neurofibromatosis tipo 2. El MSN pide opinión a la ANMAT. (Expediente MSN 1-2002-30984-15-5, Nota ANMAT 197/2016) En el expediente consta que el paciente padece una neurofibromatosis tipo 2. (NF2) según criterios internacionales de diagnóstico de la enfermedad. (Manchester y NNFF - National Neurofibromatosis Foundation). Presenta varios informes de TAC y RMI de cerebro desde diciembre 2012 hasta julio 2015. Los informes no encuentran progresión de las lesiones durante ese tiempo de aproximadamente 30 meses. Si bien hay un certificado de hipoacusia bilateral neuroperceptiva progresiva, no hay en el expediente, un estudio completo de audiometría y logoaudiometría para evaluar la evolución funcional, ni el grado de la misma. Este parámetro resulta de extrema importancia como punto de partida, para saber si el paciente tiene o no capacidad de mejora en el reconocimiento de la palabra, dado que es una de las variables que determinan el uso y la exposición al BZM. Además, falta un Consentimiento Informado completo, firmado por el paciente, aceptando el uso de la droga. Sin embargo, expresa conocer los beneficios dudosos según cada caso y los efectos adversos del BZM que se detallan en el expediente y coinciden con el prospecto y la Disposición ANMAT. En este contexto, la Administración de ANMAT solicitó un informe ultrarrápido de ETS para saber si había evidencia suficiente para dar opinión sobre el uso de BZM fuera de ficha técnica del producto en la NF2. La NF2 es una enfermedad compleja que se caracteriza por el desarrollo de múltiples neuromas / schwannomas, especialmente schwannomas vestibulares, así como otros tipos de tumores benignos en otros nervios craneales, espinales o periféricos. También meningiomas y ependimomas espinales y gliomas del SNC. La carga tumoral finalmente termina siendo importante. Debido a su naturaleza multisistémica, la gestión de la NF2 requiere un enfoque multidisciplinario. La NF2 es causada por mutaciones en el gen supresor NF2 en el cromosoma 22q12, que codifica para una proteína llamada "merlin" o "schwannomin" y otras mutaciones que la hacen más compleja y heteromorfa cuando se expresa antes de la pubertad. Esta alteración produce desinhibición y crecimiento de neuromas. Basados en los datos de estudios in vitro y en animales en la vía Merlin, se permitieron estrategias de tratamiento dirigidas biológicamente (empleando lapatinib, erlotinib, everolimus, picropodofilina, OSU.03012, imatinib, sorafenib y bevacizumab), destinadas a la detención o regresión del tumor y la mejoría funcional. Una de las recomendaciones más importantes se refiere a que dada la rareza de su presentación, se deben centralizar y estandarizar la evaluación de los pacientes y cooperar para llevar adelante y acelerar estudios experimentales, fase 0 y fase 2, seleccionando con precisión que pacientes incorporar primero según evolución y condición física, realizándolos sin placebo y sin azar. TECNOLOGÍA El BZM es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y es utilizado como droga antiangiogénica aprobada por la ANMAT cuyas características e indicaciones figuran en su prospecto.

OBJETIVO:

Eficacia, seguridad y efectividad del BZM para el tratamiento de la NF2. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS Existe un estudio Fase II ya concluido que incluyó a 14 pacientes, cuyos resultados no están disponibles aún. La evidencia disponible, es de baja calidad y pocos casos. No solamente porque la enfermedad es muy poco frecuente, sino porque los criterios para incluir pacientes en BZM también restringen aún más la población a tratar. Del análisis surge que los tratamientos recomendados pueden durar a lo sumo un año. El NHS/Oxford recomienda seis meses. La frecuencia de aplicación del BZM es cada dos o tres semanas. La dosis de la sesión varía entre 5 y 10 mg/kg, administrado en un ámbito adecuado y con un tiempo de duración de la infusión muy controlado. Es muy importante evaluar la respuesta volumétrica de los schawnnomas medidos y seguidos, dado que un criterio muy claro es que se detenga o disminuya su crecimiento más de un 20% de la medida inicial. La medición con criterios otológicos válidos y reproducibles de la interpretación de la palabra en el estudio de audición constituyen criterios estrictos de seguimiento y tardan habitualmente en mejorar desde 3 a 6 meses luego del inicio del tratamiento. Se insiste en que para usar el BZM, no debe haber dudas de que la radiocirugía o la microcirugía no puedan mejorar la oferta de beneficio para el paciente o por lo menos que haya mucho riesgo de defecto residual postcirugía, como suele ocurrir. No se conoce cuánto tiempo dura el efecto antiangiogénico e inhibidor del crecimiento de los neuromas y es, sin lugar a dudas un tratamiento adyuvante y paliativo que retrasa sobre todo la sordera definitiva o la compresión de lugares clave dentro del SNC y sus consecuencias. Según un estudio de 31 pacientes retrospectivo, el tamaño de los tumores medidos permaneció estable en la mitad de los pacientes a tres años. A pesar de ser una débil evidencia, es la única que hay disponible. El efecto antiangiogénico y antiedema del BZM, son postulados como explicación para la mejoría de la capacidad funcional, la atrofia muscular y hasta como radiosensibilizador para el uso de radioterapia a menores dosis. Una revisión narrativa publicada en 2011, intenta sistematizar el uso de las distintas terapéuticas, concluyendo que la radiocirugía parecería mantener el control del tumor durante una cantidad creciente de años de seguimiento. La radioterapia fraccionada, con especial atención a la limitación de la dosis de radiación coclear, parece ofrecer los mejores resultados funcionales para el nervio auditivo. El tratamiento microquirúrgico sigue siendo la mejor terapia citorreductora y aunque no puede lograr los resultados sobre el nervio facial y auditivo de la radiocirugía, sigue siendo el tratamiento de elección para las lesiones grandes que causan efecto de masa y la hidrocefalia obstructiva. El BZM resulta una promesa sustancial para el tratamiento de lesiones progresivas en neurofibromatosis tipo 2.

CONCLUSIONES:

No hay estudios científicos de calidad que sustenten el tratamiento de NF2 con BZM. No hay estudios científicos de calidad que sustenten la contraindicación del tratamiento de NF2 con BZM. La evidencia disponible sugiere beneficio pero pone en duda su utilidad si se toma en cuenta que los efectos adversos son frecuentes y manejables pero a veces, mortales. Por el propio mecanismo de acción puede saberse cuando comienza el tratamiento pero por ahora no se sabe cuándo termina. El NHS solo lo autoriza por seis meses. Hay una recomendación muy fuerte de que los pacientes elegibles deben cumplir dos condiciones que los tumores que dan mayor compromiso o síntomas sean de crecimiento volumétrico medido y significativo en el último año de evolución y que el paciente tenga chances de mejorar su audición y entendimiento de la palabra. Por este mismo motivo se recomienda ser cuidadoso en el uso y seguimiento para evitar daños sin mejoría significativa en capacidad funcional, calidad de vida o crecimiento tumoral. Hasta disponer de nueva evidencia, es razonable el uso fuera de ficha técnica de BZM para el NF2 en las condiciones muy controladas antedichas, siempre que se cumplan los criterios de cuidados extremos para la exposición a la droga y cumpliendo con la firma de un consentimiento informado muy completo y la responsabilidad de médico tratante y paciente y familia. Debe tenerse en cuenta que ANMAT según ha expresado en comunicaciones públicas de posición, "enfoque ANMAT", NO autoriza NI prohíbe el uso "off label" de los medicamentos en plaza; siendo esta facultad, de exclusiva responsabilidad del médico tratante.