INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con placebo en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). El manejo de las mujeres con osteoporosis postmenopáusica y enfermedad renal crónica (ERC) avanzada (estadios 4 y 5) es un desafío clínico a nivel internacional, ya que se dispone de información muy limitada en esta población específica. Los bifosfonatos orales, como el alendronato, generalmente no se recomiendan, y el bifosfonato intravenoso, ácido zoledrónico, está contraindicado para este grupo de pacientes. Las razones son las siguientes 1) los bifosfonatos son eliminados por el riñón (tanto por filtración glomerular como secreción tubular proximal), 2) los bifosfonatos intravenosos se han asociado con insuficiencia renal aguda a diferencia de los bifosfonatos orales, 3) los ensayos clínicos excluyeron a los pacientes en función de puntos de corte específicos de la función renal (ya sea creatinina sérica o filtrado glomerular). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en células ováricas de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Su mecanismo de acción es la inhibición de la resorción ósea a través de su unión al ligando del receptor activador del factor nuclear kß (RANKL, por sus siglas en inglés). Esta unión impide la activación de su receptor natural, el RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos, lo que conlleva a la inhibición de la diferenciación y la activación de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con el placebo, en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4 o 5). Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de sociedades especializadas en osteoporosis. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados).

RESULTADOS:

La evidencia disponible hasta noviembre del 2018 incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (SIOT), la American Association of Clinical Endocrinologist and American College of Endocrinology (AACE/ACE) y la Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaborada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y análisis post-hoc; un ECA de fase III (resultados finales del estudio FREEDOM) (Cummings et al., 2009); y un análisis post-hoc del estudio FREEDOM (Jamal et al., 2011), que examinó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, según los estadios de la ERC (1 a 4). Si bien los resultados finales del estudio FREEDOM no responden a la pregunta PICO de interés, estos fueron incluidos para facilitar la valoración crítica del análisis post-hoc realizado en nuestra población de interés. Con respecto a las GPC, solo la SIOT realizó una recomendación débil a favor del uso de denosumab en pacientes con osteoporosis y ERC en estadio 4, basado en evidencia muy limitada sobre el tema y en la opinión de expertos (recomendación de grado C). Por otro lado, la AACE/ACE y la SIOMMMS optaron por no formular recomendaciones sobre el uso de denosumab en nuestra población de interés.

CONCLUSIONES:

En la actualidad, el único estudio que aporta información en relación a la pregunta PICO planteada en el presente dictamen es un análisis post-hoc del estudio FREEDOM realizada por Jamal et al. que evaluó los efectos de denosumab, en comparación al placebo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. El estudio de Jamal et al., presenta un alto riesgo de sesgo de resultados debido a las múltiples limitaciones en torno a su rigor metodológico. Además, tiene la gran limitación de incluir solo 75 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. La evidencia proveniente de este análisis no demuestra que existan diferencias estadísticamente significativas en la ocurrencia de fracturas entre denosumab y el placebo en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC en estadio 4. No se excluye que la no significancia sea consecuencia de un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias. Si bien, no se reportaron diferencias entre denosumab y el placebo en relación a los EA y los EA serios, se requieren estudios con tamaño de muestra suficiente y mayor seguimiento para concluir respecto a la seguridad de denosumab en este subgrupo de pacientes. Los hallazgos generales del estudio FREEDOM no pueden ser extrapolados a nuestra población de interés, quienes tienen otras características y comorbilidades asociadas. Además, es probable que muchas de ellas hayan sido excluidas del estudio FREEDOM al tener un mayor riesgo de fracturas. Como complemento de la seguridad de denosumab, conviene mencionar que este se ha asociado con casos de hipocalcemia severa en nuestra población de interés. Una búsqueda adicional de la evidencia realizada por el IETSI identificó un estudio retrospectivo que informó 8 casos de hipocalcemia severa en 13 (62 %) mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y ERC avanzada. Además, se encontraron dos reportes adicionales de hipoglicemia severa, uno de los cuales requirió del ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de denosumab pues la evidencia proveniente del análisis post-hoc del estudio FREEDOM tiene serias limitaciones que no permite identificar un beneficio neto en nuestra población de interés, esto es, pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de denosumab en pacientes con osteoporosis postmenopáusica con contraindicación para uso de bifosfonatos por ERC avanzada (estadio 4 o 5).