INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de empagliflozina 25 mg asociada a insulina y metformina, en comparación con insulina y metformina, en pacientes adultos con DM2 no controlada, con ECV establecida. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad caracterizada por una interacción compleja entre diversos genes y factores ambientales que condicionan resistencia a la insulina o una deficiencia relativa de insulina. A nivel mundial, habrían alrededor de 425 millones de personas con diabetes, estimándose que la mitad se encuentran sin diagnóstico. En el Perú, la diabetes afectaría al 7 % de la población, siendo el 96.8 % del total afectados por DM2, y sería responsable del 31.5 % de los infartos de miocardio (IMA) y el 25 % de los accidentes cerebrovasculares (ACV). El tratamiento farmacológico de la DM2 incluye a la metformina, otros antidiabéticos orales y la posibilidad del empleo de terapias en base a insulina o la adición de otro agente farmacológico al esquema terapéutico en caso de no controlar adecuadamente la glucemia. En EsSalud se dispone de agentes antidiabéticos orales y de diferentes tipos de insulina (regular [cristalina], NPH humana, lispro y glargina). A pesar de ello, existe el interés en disminuir la probabilidad de eventos cardiovasculares en pacientes que presentan DM2 y una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. Por ello, los médicos especialistas solicitan la evaluación de uso de empagliflozina asociado a insulina y metformina para pacientes con DM2 no controlada con ECV establecida, considerando que este podría ofrecer un beneficio adicional de disminución de eventos cardiovasculares. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). El transportador SGLT2 es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación, con lo cual se esperaría mejorar el control glucémico de los pacientes con DM2. Empagliflozina de 10 mg y de 25 mg ha sido aprobada para su comercialización en el 2014 por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), como tratamiento adjunto, a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en adultos con DM2.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada, con ECV establecida. Para identificar documentos de interés, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas PubMed, Scopus, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en endocrinología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health y en el sitio web PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York.

RESULTADOS:

La GPC de la ADA señala específicamente para pacientes con DM2 y ECV que se puede agregar un medicamento antihiperglucémico que haya demostrado reducir los eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad cardiovascular, incluyendo empagliflozina dentro del listado de posibles medicamentos. Para emitir esta recomendación, ADA señala al estudio EMPA-REG OUTCOME, documento descrito en el presente dictamen. Por otro lado, la GPC de SIGN no menciona a la empagliflozina dentro de las alternativas a brindar a pacientes con DM2 y ECV establecida, señalando además que no existe evidencia sólida para asegurar beneficio de algún grupo farmacológico en desenlaces cardiovasculares para pacientes con DM2. Las tres ETS identificadas evaluaron el uso de empagliflozina adicionada a la insulina en la población general de pacientes con DM2 y no en el subgrupo específico de pacientes con ECV establecida, por lo que las recomendaciones emitidas no fueron elaboradas en base a desenlaces clínicamente relevantes para este grupo de pacientes, como los eventos cardiovasculares. No obstante, se observó que tanto NICE como SMC recomiendan el uso de empagliflozina añadida a la terapia con insulina para mejorar los valores de la hemoglobina glucosilada (HbA1C). En contraste, IQWIG concluye que no existe evidencia que permita analizar la utilidad de adicionar empagliflozina a un régimen terapéutico de insulina con o sin un agente antidiabético.

CONCLUSIONES:

En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta marzo 2019 en relación a la eficacia y seguridad de empagliflozina 25 mg asociada a insulina y metformina, en comparación con insulina y metformina, en pacientes adultos con DM2 no controlada y ECV establecida. En relación a la GPC de ADA se menciona que se puede adicionar un medicamento antihiperglucémico que haya demostrado reducir eventos cardiovasculares mayores o mortalidad de origen cardiovascular, incluyendo dentro de esta posibilidad a la empagliflozina. Para esta recomendación, ADA empleó los datos del estudio EMPA-REG OUTCOME, documento descrito en este dictamen. La GPC de SIGN menciona que, a la fecha de su elaboración, no existe evidencia del beneficio de algún grupo farmacológico para el tratamiento de la DM en desenlaces cardiovasculares. Las ETS de NICE y SMC encuentran beneficio en adicionar empagliflozina a regímenes terapéuticos de insulina, siendo este beneficio dado para el control glucémico de la enfermedad, no habiéndose evaluado el beneficio de adicionar empagliflozina en eventos cardiovasculares para el paciente con DM2 no controlada y ECV establecida. IQWIG menciona que no se dispuso de evidencia para analizar la utilidad de adicionar empagliflozina a un régimen terapéutico de insulina con o sin un agente antidiabético. De esta forma, se observó una discordancia entre las conclusiones elaboradas por las agencias de ETS, las que a su vez no fueron específicas para la población de interés ni evaluaron desenlaces de relevancia para la población de interés (eventos cardiovasculares). El estudio EMPA-REG OUTCOME, estudio aleatorizado, doble ciego, fase III, controlado por placebo, de no inferioridad, evaluó los beneficios de adicionar empagliflozina a la terapia con insulina y metformina en pacientes con DM2 y ECV establecida en la prevención de eventos cardiovasculares. Los resultados mostraron que empagliflozina 25 mg fue no inferior al placebo en la disminución de eventos cardiovasculares. No se encontró diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de presentar un evento cardiovascular entre ambos brazos de estudio. Sobre la mortalidad, el grupo de empagliflozina presentó menor mortalidad por cualquier causa y menor mortalidad por causa cardiovascular en comparación al grupo control, siendo este resultado de igual forma encontrado para el subgrupo de pacientes que recibía insulina como terapia de base. No se encontró diferencias en el control glucémico (HbA1C). El perfil de seguridad (visto desde los eventos adversos) fue similar para ambos grupos. Se debe precisar que el estudio EMPA-REG OUTCOME aporta evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen, ya que no evaluó el uso de empagliflozina 25 mg agregado a la terapia estándar de interés (insulina con metformina), sino que evaluó su uso en combinación con diferentes tipos de terapia antidiabética, no pudiéndose determinar el número de pacientes que específicamente recibieron las terapias de interés para el presente dictamen (terapia intensiva con insulina más metformina). No obstante, la escasa evidencia a la fecha sugeriría que el empleo de empagliflozina 25 mg brindaría un beneficio en desenlaces clínicos de interés como la mortalidad por cualquier causa y por eventos cardiovasculares en pacientes en terapia con insulina para pacientes con DM2 y ECV establecida. En línea con ello, los expertos señalan que el empleo de empagliflozina, aunque no produjera un beneficio clínicamente significativo en la HBA1C en los pacientes con DM2 y ECV establecida que participaron en el estudio EMPA-REG OUTCOME, podría en la práctica disminuir la dosis de insulina a administrar, lo que generaría un beneficio adicional para el paciente con DM2 y mal control metabólico. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de empagliflozina 25 mg para pacientes con DM2 no controlada, con ECV establecida. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de la aparición de nueva e videncia que pueda surgir en el tiempo.