INTRODUCCIÓN:

En el Perú, la enfermedad de Gaucher es considerada una enfermedad rara de Alta Prioridad según el Listado de Enfermedades Raras y Huérfanas, aprobado mediante Resolución Ministerial N° 151-2014/MINSA, en el marco de la Ley N° 29698 que declaró de interés nacional la prevención, el diagnóstico, la atención integral de salud y la rehabilitación de las personas que padecen enfermedades raras o huérfanas. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Imiglucerasa es un análogo de la enzima humana ß-GA, producido por tecnología de ADN recombinante utilizando cultivo celular de mamífero procedente de ovario de hámster chino, con modificación para que la cadena de oligosacáridos en el sitio de glicosilación termine en manosa. Estas terminaciones de manosa son específicamente reconocidas por los receptores de carbohidrato endocíticos de los macrófagos, siendo estas células las que acumulan los lípidos en la EG.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de imiglucerasa comparado con la mejor terapia de soporte en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Gaucher tipo 1. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados).

RESULTADOS:

La evidencia considerada en el presente dictamen incluye una guía de práctica clínica (GPC) la guía para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 desarrollado por el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de México (CENETEC 2013) ; tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), dos elaboradas por el National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido (Connock et al. 2006; Wyatt et al. 2012) y una por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH 2011a) ; un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) (Schiffmann et al. 2002) , que responde de manera indirecta a nuestra pregunta PICO de interés; y tres estudios observacionales grandes con información a largo plazo dos basados en el Registro de Gaucher del ICGG con alglucerasa/imiglucerasa (Weinreb et al. 2013; Andersson et al. 2008) y uno en un programa de farmacovigilancia con imiglucerasa (Starzyk et al. 2007). Con respecto a la GPC, el CENETEC menciona que la TRE (imiglucerasa o velaglucerasa) es el tratamiento de elección en los pacientes adultos y pediátricos con diagnóstico confirmado de EG tipo 1. En cuanto a la evidencia para sustentar el uso de la TRE se cita una ETS del NIHR (Connock et al. 2006), que fue incluida y evaluada al detalle en la sección de ETS del presente dictamen.

CONCLUSIONES:

El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia científica disponible hasta abril de 2019 en relación a la eficacia y seguridad de imiglucerasa, en comparación con la mejor terapia de soporte, en pacientes con EG tipo 1. La evidencia procedente de un ECA y de numerosos estudios no controlados sugiere que imiglucerasa tiene efectos en marcadores hematológicos y viscerales que, hasta la actualidad, no han demostrado predecir una mejora en la sobrevida global o la calidad de vida de los pacientes con EG tipo 1. Con respecto a las manifestaciones óseas, existe información controversial sobre los efectos que tendría la TRE en la DMO, el dolor óseo y la crisis ósea. Por una parte, la evidencia de alta calidad en pacientes adultos esplenectomizados sugiere que la TRE no tendría efectos sobre la mejora en la DMO, sino que, por el contrario, podría exacerbar la reducción de la misma. Mientras que, por otro lado, la evidencia de baja calidad en pacientes niños y adultos sugiere que el tratamiento a largo plazo con la TRE influenciaría positivamente sobre la DMO, el dolor óseo y/o la crisis ósea. La misma incertidumbre surgió en relación a los efectos que tendría la TRE sobre la normalización del crecimiento en los niños con EG tipo 1, pues la evidencia que soportó este enunciado se basó en pocos estudios con diseños antes-después, cuyos resultados podrían estar confundidos por los cambios en el desarrollo propios de esta etapa de vida. En reuniones con los especialistas clínicos de EsSalud, autores del presente dictamen, se manifestó que, si bien la evidencia científica sobre los efectos de imiglucerasa en desenlaces clínicos es limitada, los efectos demostrados en los principales parámetros hematológicos y viscerales de la enfermedad indican un potencial beneficio en determinados tipos de pacientes con EG tipo 1. Al respecto, manifestaron que su uso solo estaría justificado en casos sintomáticos con el fin de evitar las complicaciones de la enfermedad. También se consideró el contexto de vacío terapéutico y la amplia experiencia de uso de imiglucerasa en la institución, pues en la actualidad esta TRE es la única medicación especifica disponible para tratar la EG tipo 1. Así, teniendo en cuenta que la EG tipo 1 es causada por la deficiencia de la enzima ß-GA, y siendo que imiglucerasa compensa esta actividad enzimática deficiente, y ha demostrado tener efectos positivos en marcadores relacionados con los principales síntomas de la enfermedad (cambios hematológicos y en el volumen de los órganos), es razonable pensar que la TRE podría ofrecer un beneficio en los casos moderados o severos que presenten síntomas funcionales debido a las alteraciones hematológicas y la visceromegalia. Este juicio clínico es consistente con las recomendaciones hechas por consenso de expertos internacionales, como el protocolo nacional de Francia para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Gaucher (Haute Autorité de Santé 2007) , que limita el uso de imiglucerasa exclusivamente a la forma severa de la enfermedad. En ese sentido, en el Anexo 1 del presente dictamen, se establecen los nuevos criterios de inicio de la TRE en EsSalud, en base a la evidencia científica disponible y siguiendo las recomendaciones de expertos internacionales. Por otro lado, teniendo en cuenta que en la actualidad existen dos formas de imiglucerasa con registro sanitario vigente en el país Cerezyme® (imiglucerasa 400UI), aprobado por la Food and Drug Administration [FDA] en 1994, y Abcertin® (imiglucerasa 200UI), aprobado por la Korea Food & Drug Administration [KFDA] en 2012, se realizó una búsqueda adicional de la evidencia para Abcertin®, que tiene una aprobación más reciente, con la finalidad de evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes con EG tipo 1 y su potencial intercambiabilidad con la forma de imiglucerasa actualmente disponible en EsSalud (Cerezyme®). La información procedente de un ensayo clínico de fase II y un ensayo clínico de fase III indica que Abcertin® logra los mismos efectos que Cerezyme® en las principales manifestaciones de la EG tipo 1, en base a evidencia con limitaciones similares a las identificadas para Cerezyme®. Así, en base a estos hallazgos, y teniendo en cuenta que Abcertin® tiene características estructurales, fisicoquímicas y biológicas comparables a las de Cerezyme®, y que ha sido aprobado en un país de alta vigilancia sanitaria como lo es República de Corea, cumpliendo todas las exigencias establecidas por el ente regulador del país, se recomienda que Abcertin® sea considerado como una alternativa de tratamiento en pacientes con EG tipo 1. De este modo, a pesar de que la evidencia que respalda un beneficio clínico con imiglucerasa en pacientes con EG tipo1 es generalmente limitada, imiglucerasa puede ser considerado una alternativa terapéutica debido a su efecto sobre marcadores relacionados con los síntomas de la enfermedad que podrían reflejar razonablemente el bienestar del paciente. Por otro lado, dada la gran heterogeneidad de la enfermedad, desde formas asintomáticas hasta formas viscerales y esqueléticas sintomáticas, el uso de imiglucerasa no se justifica en todos los pacientes con EG tipo 1. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso del producto farmacéutico imiglucerasa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en dicho periodo.