INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la actualización de la evaluación de tecnología sanitaria de la seguridad y eficacia del uso de AA en pacientes con EPIT realizada en abril del 2016. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT) es una enfermedad rara de depósito del glucógeno tipo II originada por la deficiencia de la enzima alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). Dicha deficiencia conlleva a la acumulación de glucógeno en los lisosomas en el citoplasma, lo que resulta en la destrucción de los tejidos (i.e. músculo esquelético y cardíaco). Clínicamente, se caracteriza por debilidad proximal progresiva, dolor y fatiga, que a largo plazo conlleva a que el paciente requiera el uso de silla de ruedas y/o apoyo respiratorio. De acuerdo con la historia natural de la enfermedad, la insuficiencia respiratoria corresponde a la principal causa de muerte en personas con EPIT. Aunque a la fecha no se ha encontrado una cura para la EPIT, el tratamiento específico consiste en la provisión exógena de la enzima deficiente. En abril del 2016, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud (IETSI) emitió el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío" donde se aprobó el uso de alglucosidasa alfa (AA) para el tratamiento de pacientes mayores de 8 años con diagnóstico confirmado de EPIT. Dado que, de acuerdo con la evidencia identificada en dicho dictamen, el tratamiento con AA se asoció a efectos beneficiosos sobre variables funcionales (medidas mediante la prueba de la distancia caminada en 6 minutos (DC6M) y el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha, la sobrevida y la calidad de vida.

OBJETIVO:

Incluir nueva evidencia que haya surgido a la fecha considerando además los criterios para inicio y suspensión de tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Los aspectos más relevantes de la tecnología de interés se encuentran descritos en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Brevemente, la alglucosidasa alfa (AA) 50mg (Myozyme 50mg®) se obtiene mediante tecnología ADN recombinante a partir del cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. Se piensa que el mecanismo de acción de la AA es a través de su unión a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, enzima que luego es internalizada y transportada a los lisosomas donde se activa la actividad lisosómica para aumentar la división del glucógeno, dando como resultados la estabilización o el restablecimiento de la función cardiaca y del músculo esquelético (incluyendo los músculos respiratorios).

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de EPIT. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC).

RESULTADOS:

Así en el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro guías de práctica clínica (GPC) nuevas, ninguna evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) nueva, una revisión sistemática (RS), y dos estudios observacionales nuevos. Luego de revisarlos, se concluye que el tratamiento con AA muestra alguna evidencia de beneficio en los pacientes con EPIT. De acuerdo con las recomendaciones internacionales identificadas, para optimizar la efectividad del tratamiento de pacientes con EPIT, es necesario delimitar algunos aspectos prácticos del uso de AA como establecer los criterios de inicio y de suspensión de tratamiento. En ese sentido, se deben identificar a las subpoblaciones o grupos existentes entre los pacientes con EPIT (por ejemplo, sintomáticos versus asintomáticos, pacientes severamente comprometidos, etc.). Así, de acuerdo con las recomendaciones internacionales, se debe iniciar tratamiento en los pacientes que presentan síntomas, pues la evidencia existente a la fecha proviene de este grupo de pacientes. En cambio, la evidencia es insuficiente para emitir recomendaciones sobre el inicio de terapia de reemplazo enzimático (TRE) en pacientes asintomáticos. La recomendación de inicio de la TRE se basa en los resultados obtenidos en un ECA que mostró mejoría en la función muscular y estabilización del deterioro de la función respiratoria. Cabe resaltar que la sola estabilización de los resultados del tratamiento se considera como respuesta al tratamiento, pues es lo contrario a lo esperado de acuerdo a la historia natural de la condición (i.e. deterioro progresivo).

CONCLUSIONES:

En el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro GPC nuevas, ninguna ETS nueva, una RS, y dos estudios observacionales nuevos. Las GPC recomiendan el uso de AA en pacientes con diagnóstico confirmado de EPIT bajo las siguientes consideraciones 1) criterios de inicio pacientes sintomáticos (i.e. debilidad muscular detectable en el examen físico o alteraciones en biopsia muscular, reducción de la CVF mayor a 10% y/o dificultad para realizar actividades de la vida diaria), que no estén severamente comprometidos (i.e. que no se encuentren en estadio avanzado de EPIT o que ya no cuenten con función muscular o respiratoria); 2) criterios de suspensión considerar suspender el tratamiento con AA en aquellos pacientes que a pesar del tratamiento luego de uno a dos años muestran deterioro progresivo de la función muscular y respiratoria; en pacientes con esperanza de vida estimada corta; en pacientes con reacciones adversas severas relacionadas con la infusión de la AA; en pacientes con bajo nivel de adherencia al tratamiento. En relación con el seguimiento las GPC recomiendan evaluación anual de la efectividad de la AA en los pacientes con EPIT y monitoreo de los niveles de anticuerpos IgG cada tres meses. En pacientes asintomáticos, las GPC recomiendan un seguimiento cercano cada 6 meses para determinar el momento de aparición de los síntomas y el inicio de la TRE. Schoser et al 2017, realizaron una RS y un MA de Poisson (de estudios observacionales) para evaluar el efecto de la AA sobre la sobrevida, función motora y función respiratoria en pacientes con EPIT, donde reportaron que los pacientes que recibieron tratamiento con AA tenían 5 veces menor tasa de mortalidad que los pacientes no tratados (razón de tasa 0.21; IC 95% creíble 0.11- 0.41). Asimismo, reportaron una mejoría en la DC6M durante los primeros meses de tratamiento con estabilización en los años siguientes; y una estabilización del deterioro de la función respiratoria. Dos estudios observacionales de Ripolone 2017 y van der Ploeg 2016 incluidos en el presente dictamen reportaron luego de 6 meses de seguimiento que en los pacientes con EPIT que inician tratamiento con AA se observó una mejoría en la función motora medida a través de la DC6M y una estabilización del deterioro de la función pulmonar. Los hallazgos reportados en este dictamen son consistentes con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, es decir que existe evidencia de baja calidad de beneficio en desenlaces críticos como la sobrevida; evidencia de moderada calidad sobre beneficio en otro desenlace importante como la función motora (medida a través de la DC6M) en los primeros meses de tratamiento; y evidencia de moderada calidad sobre la estabilización del deterioro de la función respiratoria (medida a través de la CVF). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI ratifica la aprobación de uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.