INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. El mieloma múltiple (MM) es una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas de causa desconocida. En Perú, se habrían presentado 995 casos de MM en 2018, representando el 1.7 % del total de casos de cáncer para ese año. Durante el curso de la enfermedad, es esperable que el paciente con MM presente recaída o refractariedad a la terapia específica para la enfermedad, existiendo alternativas terapéuticas que incluyen al trasplante de células hematopoyéticas, uso de nuevos regímenes de tratamiento a los que el paciente no haya estado expuesto previamente, repetir régimen quimioterapéutico utilizado anteriormente, o una terapia experimental ofrecida como parte de un ensayo clínico. En EsSalud, se dispone de lenalidomida 5 mg para el tratamiento del MM en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y para pacientes postrasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, lenalidomida 25 mg para pacientes con MM que fracasaron a primera y segunda línea de tratamiento y para pacientes postrasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; también se dispone de talidomida 100 mg con indicación de uso en hematología y oncología médica y bortezomib 3.5 mg para el paciente con MM con compromiso renal y para el paciente con MM recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Si bien se dispone de estos productos farmacéuticos, existe interés por terapias para el MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento, por lo que algunos médicos especialistas solicitan evaluación de uso de carfilzomib, producto farmacológico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, asociado a lenalidomida y dexametasona, para la mejora en la sobrevida global (SG) de estos pacientes.

OBJETIVO:

El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona comparada con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo (bortezomib y lenalidomida o talidomida). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Carfilzomib (KYPROLIS®), producido por la compañía Amgen Inc., es un tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los sitios activos del proteosoma 20S (núcleo proteolítico del proteosoma 26S) y que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. La inhibición generada por carfilzomib produce actividad antiproliferativa y proapoptótica en modelos preclínicos de tumores hematológicos.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona comparada con lenalidomida y dexametasona para pacientes con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo.

RESULTADOS:

Las GPC de NCCN, IMWG y Mayo Clinic recomiendan el empleo del esquema triple de carfilzomib más lenalidomida más dexametasona en pacientes con MM en recaída, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. Específicamente, IMWG y Mayo Clinic lo recomiendan en los casos de recaída y refractariedad a lenalidomida y dexametasona (doble refractariedad), mientras que NCCN no brinda detalles de la recomendación. Adicionalmente, NCCN y IMWG recomiendan el esquema terapéutico de lenalidomida más dexametasona (disponible en EsSalud) en pacientes ancianos o frágiles, o en casos de enfermedad indolente, respectivamente. Además, recomiendan repetir un régimen (e.g. lenalidomida más dexametasona) si este fue utilizado como terapia de inducción y la recaída se dio posterior a los seis meses. Por su parte, ESMO recomienda otros esquemas de tratamiento que no forman parte de la presente evaluación.

CONCLUSIONES:

En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo (bortezomib y lenalidomida o talidomida).  La principal evidencia que responde a nuestra pregunta PICO procede del estudio ASPIRE, ensayo clínico aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado de fase III, que buscó evaluar los beneficios adicionales en seguridad y eficacia de la terapia con carfilzomib asociado a lenalidomida y dexametasona comparado con lenalidomida más dexametasona en pacientes adultos con MM en recaída que habían recibido de una a tres líneas de terapia previa. En los hallazgos del análisis final de SG, con una mediana de seguimiento de sobrevida global de 67.1 meses, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de morir entre ambos grupos (grupo de carfilzomib 246/396 muertes [62.1 %], grupo control 267/396 muertes [67.4 %], RR = 0.92, IC 95 % 0.83-1.02, p = 0.118, calculado por el equipo técnico IETSI). Sin embargo, es importante mencionar que el uso diferenciado de terapias subsecuentes pudo hacer influenciado sobre los resultados de SG o mortalidad. Por otro lado, no se encontró una diferencia clínicamente relevante en la calidad de vida entre ambos grupos de estudio (diferencia menor a 5 puntos) en el ciclo 18 de tratamiento. De esta forma, existe incertidumbre sobre el beneficio ganado con el uso del esquema tiple de carfilzomib en desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente como SG y calidad de vida. En cuanto a la seguridad, los pacientes en el grupo carfilzomib presentaron un mayor número de eventos adversos serios. Además, existió una gran incertidumbre en relación a la seguridad a largo plazo con carfilzomib ya que su uso fue evaluado hasta los 18 meses de tratamiento, mientras que según la etiqueta de EMA este régimen podría ser utilizado por plazos mayores (hasta la progresión). Respecto a la aplicabilidad de los resultados del estudio ASPIRE, se debe mencionar que la población del estudio ASPIRE no fue representativa de la población de la pregunta PICO (ya que la gran mayoría de pacientes no habían recibido previamente bortezomib y lenalidomida o talidomida), lo que limita la extrapolación de los resultados para el grupo de pacientes de interés. Por otro lado, el empleo de un diseño de etiqueta abierta y desarrollo del estudio por parte de la compañía que comercializa el producto son posibles fuentes de sesgos que podrían influir en la precisión de los resultados reportados por los autores. En conclusión, no se ha podido determinar un beneficio del esquema triple de carfilzomib en cuanto a la SG, ni se ha encontrado que este sea superior en términos de calidad de vida, ni que presente un mejor perfil de seguridad en comparación con lenalidomida y dexametasona. Estos hallazgos impiden que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. El IETSI no aprueba el uso de carfilzomib asociado a lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo.