INTRODUCCIÓN:

El cáncer de pulmón de células no pequeñas se encuentra entre los tipos más letales de cáncer. De todos los tipos de cáncer de pulmón, alrededor del 85% corresponden al cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y entre el 3 % y el 7 % presentan mutaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). La sobrevida a 5 años de los pacientes con NSCLC se encuentra entre 1 % y 16 %. El tratamiento para pacientes en estadio IV es por lo general terapia sistémica o manejo paliativo. Dependiendo del perfil clínico del paciente, existe la posibilidad de quimioterapia, terapia molecular dirigida o inmunoterapia. Para pacientes con cáncer metastásico ALK-positivo específicamente, la recomendación de primera línea por parte de las guías de práctica clínica (GPC) es el uso de inhibidores de ALK. Un inhibidor de ALK, crizotinib, ha sido evaluado previamente por el IETSI para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico ALK-positivo, mediante el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 y el Dictamen Preliminar N° 019-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, en los cuales no se aprobó el uso por fuera del petitorio de dicho fármaco ya que no ha probado con solidez ser mejor que quimioterapia para los desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente (i.e., SG y calidad de vida). Así, crizotinib ha mostrado únicamente una diferencia de 3 meses en la SLP con respecto a quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Alectinib es un inhibidor competitivo del receptor de tirosina quinasa ALK (y sus variantes oncogénicas) de segunda generación. El mecanismo de acción de alectinib se basa en la inhibición selectiva del crecimiento tumoral y la inducción de la apoptosis de las células tumorales que expresan receptores ALK, interrumpiendo la proliferación y supervivencia de las mismas (Avrillon and Pérol 2017) . A diferencia de otros inhibidores de ALK y de la quimioterapia basada en platino, alectinib tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica.

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alectinib en el tratamiento de cáncer de pulmón ALK-positivo en las bases de datos de PubMed, TRIP y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). La estrategia de búsqueda en PubMed se encuentra desarrollada en la Tabla 1 del material suplementario.

RESULTADOS:

Los resultados del ECA ALEX muestran que, al momento del cierre de la data de sobrevida libre de progresión (SLP, desenlace primario del ensayo), los datos de sobrevida global (SG) se encontraban aun inmaduros. Los resultados de SG a la fecha de cierre de la data de SLP (mediana de seguimiento alrededor de 18 meses) no mostraron diferencias entre los grupos para este desenlace. La calidad de vida no se reportó en el artículo identificado, ni en otro artículo separado. Se obtuvo los resultados de calidad de vida de la pagina web clinicaltrials.gov, donde se observó que, para los diferentes desenlaces de calidad de vida evaluados, por lo general no se observaron diferencias entre los grupos. Aunque se reporta una mayor frecuencia de disnea en los pacientes que recibieron alectinib, en comparación con los que recibieron crizotinib (17.1 % vs 9.9 %). Los resultados del ECA ALEX muestran un beneficio del uso de alectinib en comparación con crizotinib en términos de SLP, con una ganancia de aproximadamente 15 meses en la mediana de SLP. Sin embargo, a la fecha no se han publicado estudios que evalúen la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG o la calidad de vida, desenlaces de relevancia desde la perspectiva del paciente, por lo que su validez como desenlace subrogado es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG o la calidad de vida es aún incierto, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo.

CONCLUSIONES:

La evidencia central en torno a alectinib en NSCLC proviene del ECA de fase III de etiqueta abierta ALEX de la comparación entre alectinib y crizotinib, como una aproximación a la comparación entre alectinib y quimioterapia, siendo que crizotinib se ha comparado previamente con quimioterapia. Este ECA ha sido utilizado también por las GPC (ESMO y NCCN) y ETS (NICE, CADTH y SMC) identificadas y descritas. Adicionalmente, se consideran los resultados del ECA J-ALEX, a sugerencia del especialista. Las GPC identificadas de ESMO y NCCN recomiendan el uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo sobre la base de los ensayos ALEX, sin mencionar quimioterapia como una alternativa para esta población especifica. En estas guías, la quimioterapia está recomendada como primera línea en los pacientes que mostraron resultados negativos a las pruebas moleculares, ya que ha sido el estándar de tratamiento para NSCLC en general antes de la aparición de las terapias dirigidas, y lo sigue siendo para pacientes sin las variaciones moleculares estudiadas a la fecha. Con respecto a esto, es importante mencionar que ninguno de los inhibidores de ALK incluidos en las GPC como alternativas de primera línea para pacientes ALK-positivo ha mostrado a la fecha ser mejor que quimioterapia en términos de SG, que es el desenlace duro de relevancia desde la perspectiva del paciente. A pesar de ello, los inhibidores de ALK se han consolidado en las GPC como la alternativa de primera línea por las diferencias con quimioterapia en términos de SLP, que como se mencionó, no ha sido validado como subrogado de SG. Por otra parte, las ETS de NICE del Reino Unido, SMC de Escocia y CADTH de Canadá recomiendan el financiamiento de alectinib en sus respectivos contextos, en todos los casos sujeta a un descuento confidencial por parte de la compañía comercializadora de manera que el fármaco sea costo-efectivo en cada país. De acuerdo con los elaboradores de las ETS, la necesidad de un acuerdo económico surge de la incertidumbre con respecto al beneficio neto de alectinib en términos de SG, basándose en el ECA ALEX; y en el diseño de etiqueta abierta del estudio por los potenciales sesgos que se pueden introducir sobre los desenlaces blandos de relevancia (i.e., calidad de vida) como el sesgo del observador. El ECA ALEX identificado no permite, a la fecha, concluir con respecto al beneficio neto de alectinib, en comparación con crizotinib, sobre los desenlaces definidos como de relevancia clínica, que son la SG y la calidad de vida. Este reporta un aumento en la SLP de aproximadamente 15 meses. Sin embargo, la capacidad predictiva de la SLP sobre la SG y la calidad de vida aún no ha sido estudiada, por lo que su validez como desenlace subrogado de estos desenlaces de relevancia clínica es aún desconocida. Frente a ello, el beneficio de alectinib sobre la SG y la calidad de vida aún no se ha podido determinar, hasta que se publiquen los resultados de seguimiento del ensayo ALEX o de otros ensayos en desarrollo. Entonces, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha sobre alectinib, y considerando su alto costo, no es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud, ya que no se ha encontrado que este sea superior a quimioterapia (ni a crizotinib como una aproximación a quimioterapia) en términos de calidad de vida a la fecha de publicación del ECA, ni que presente un mejor perfil de seguridad, y aun no se ha podido determinar su beneficio neto en cuanto a la SG. Ello impide que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. Se queda a la espera de las futuras publicaciones con un mayor tiempo de seguimiento que permitan determinar si el aumento en 15 meses de la SLP observado con el uso de alectinib con respecto a crizotinib (como una aproximación a la comparación con quimioterapia, siendo que crizotinib ha mostrado previamente aumentar la SLP frente a quimioterapia), se llega a traducir en una ganancia en SG y calidad de vida, lo cual a este punto aún no se puede llegar a calcular dado que no se tienen estudios de validación que permitan conocer la capacidad predictiva de la SLP respecto a dichos desenlaces finales. Por lo expuesto, el el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso fuera del petitorio de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico ALK-positivo.