INTRODUCCIÓN:

El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la eficacia y seguridad de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparado con bortezomib y dexametasona en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento.  El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal (paraproteína). A nivel mundial, se estima una incidencia y mortalidad anual atribuidas a MM de 154 000 y 101 000 casos, respectivamente. En Perú se estima una incidencia anual de 995 casos de MM, lo que representaría el 1.7 % del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS En EsSalud, se dispone de lenalidomida para el tratamiento del MM en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo, y en pacientes que fracasaron a primera y segunda línea de tratamiento; además de disponerse de bortezomib para el paciente con MM con compromiso renal y para el paciente con MM recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos.  Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1-κappa contra el antígeno transmembrana CD 38 de células tumorales. Su mecanismo de acción implica la inducción de la apoptosis celular de las células tumorales. Daratumumab está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU y por la European Medicines Agency (EMA) para su uso en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido al menos una terapia previa.

METODOLOGÍA:

Tras una búsqueda sistemática de literatura, se identificaron seis documentos o publicaciones cuatro guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Mayo Clinic, ESMO y International Myeloma Working Group, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE) e Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) denominado CASTOR (Palumbo et al) y un análisis post-hoc de este ECA (Spencer et al). Las GPC de NCCN y Mayo Clinic y ETS de NICE e IQWIG incluyen al estudio CASTOR dentro del cuerpo de evidencias. El ensayo CASTOR es el único ECA encontrado como evidencia directa para la evaluación de la pregunta PICO del presente dictamen.

RESULTADOS:

Sobre las GPC, tanto Mayo Clinic como NCCN recomiendan el uso de la terapia triple daratumumab, bortezomib y dexametasona sobre el uso de la terapia doble bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o refractaria. La guía de Mayo Clinic, adicionalmente, señala que, en algunos pacientes con comorbilidades, la terapia triple no sería adecuado debido a posible intolerancia al tratamiento, por lo que en ellos se podría indicar la terapia doble con bortezomib y dexametasona. Además, menciona que la terapia triple de interés no sería útil en pacientes con enfermedad resistente a bortezomib. De forma similar, la NCCN menciona que los pacientes ancianos o frágiles pueden recibir la terapia doble hasta que su condición clínica mejore y se evalué la adición de un tercer fármaco en caso sea requerido. Ambas guías basaron su recomendación en el estudio CASTOR, el cual fue incluido en el cuerpo de la evidencia del presente dictamen. ESMO no establece una recomendación específica para el empleo de terapias triples en pacientes con MM en recaída o refractariedad y el International Myeloma Working Group recomienda para pacientes en una segunda o posterior recaída esquemas de tres o cuatro productos farmacéuticos, sin establecer recomendaciones sobres esquemas en particular.

CONCLUSIÓN:

En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparada con bortezomib y dexametasona, para pacientes adultos con diagnóstico de mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento. Las GPC de Mayo Clinic y NCCN recomiendan el uso de la terapia triple daratumumab, bortezomib y dexametasona sobre el uso de la terapia doble bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o refractaria. En caso de fragilidad o comorbilidades, recomiendan la terapia doble debido a posible intolerancia a la terapia triple. Ambas guías incluyen al estudio CASTOR dentro del cuerpo de evidencias. ESMO no establece una recomendación específica para el empleo de terapias triples en pacientes con MM en recaída o refractariedad. International Mieloma Working Group recomienda para pacientes en una segunda o posterior recaída esquemas de tres o cuatro productos farmacéuticos, sin establecer recomendaciones sobres esquemas en particular. La ETS en desarrollo de NICE, concluye en no recomendar el uso de esta terapia combinada. La agencia señala que no se pueda aseverar los beneficios reales que tendría el uso de esta terapia en esta población a largo plazo. Es decir, existe incertidumbre sobre el beneficio del empleo de esta tecnología. Para NICE, la terapia triple daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparado con la terapia doble bortezomib y dexametasona, no representaría un uso costo-efectivo de los recursos del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. IQWIG considera al ensayo CASTOR no útil para evaluar la terapia triple con daratumumab debido a consideraciones metodológicas que limitan la interpretación de sus resultados. La evidencia disponible a la actualidad, proveniente únicamente del estudio CASTOR, donde indica que daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona tiene efectos en un desenlace subrogado o intermedio, como la SLP, pero no ha demostrado tener efectos sobre desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente, como la SG y la calidad de vida en nuestra población de interés. Es importante mencionar que la SLP es un desenlace intermedio que, en base a la evidencia científica publicada, no ha demostrado predecir una mejor SG en el MM, por lo que los cambios observados en este desenlace no suponen un beneficio directo en la SG. Otro punto a comentar es la corta duración del estudio CASTOR, lo que hace incierto determinar los beneficios a largo plazo de la terapia en estudio. A esto se suma que la terapia triple con daratumumab en comparación a la terapia doble estuvo asociado con mayores tasas de eventos adversos severos y serios, incluyendo de tipo hematológicos, y además presentó una alta tasa de reacciones adversas relacionadas a la infusión. En consecuencia, existe incertidumbre respecto al balance riesgo-beneficio asociado al uso de la terapia triple con daratumumab comparado con la terapia de bortezomib y dexametasona en pacientes con MM en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento. Esta alta incertidumbre respecto al beneficio neto ganado con daratumumab, sumado al alto costo que el empleo de la tecnología demandaría, hace que su perfil de costo-oportunidad sea desfavorable. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona para el manejo de pacientes con MM en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento.